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PNAS:EBV如何促使B细胞癌变,产生淋巴癌

人类疱疹病毒第四型(Epstein–Barr virus,EBV)是一种非常常见的疱疹病毒,大约95%的成年人都携带EBV病毒。EBV病毒是第一种被发现和肿瘤发生相关联的人类病毒,也应此成为危害公共卫生的一大潜在危险。在过去的五十多年中,科学家们发现EBV病毒通过妨碍机体的免疫系统,从而达到促使肿瘤细胞的存活和发生。EBV病毒严格意义上是一种人类病毒,科学家们通过在实验动物上模拟EBV病毒如何调控肿瘤细胞的发展。

在最新的一期的PNAS杂志中,Minamitani及其同事报导了他们的最新发现:两种EBV病毒的膜蛋白LMP1和LMP2A能够相互共同协作促使在生发中心(germinal center)的B细胞癌变。

生发中心(germinal center)是B细胞增殖分化以及成熟的位点。在这里,B细胞发生体细胞突变(somatic mutation),以及从分泌免疫球蛋白IgM变成分泌IgG,从而更好的识别和对抗不同的抗原及感染源。B细胞在生发中心(germinal center)的暗质区域(dark zone)快速的增殖以及进行体细胞突变,当这些细胞停止增殖后进入生发中心(germinal center)的亮质区域(light zone),与囊泡T helper细胞(follicular T helper cell)和囊泡树突状细胞(follicular dendritic cell)相互结合,从而筛选出能够识别外界感染源的B细胞。

侵入生发中心的EBV病毒的膜蛋白LMP1和LMP2A能够分别模拟B细胞上CD40受体和B细胞受体(B cell receptor,BCR)的激活。在正常情况下,T细胞帮助B细胞的激活,B细胞上的B细胞受体识别抗原从而激活B细胞,称为第一信号。接着,B细胞的CD40受体结合T细胞上的配体(ligands)从而进一步激活B细胞,称为第二信号。这两种信号的激活对B细胞的增殖至关重要。EBV的膜蛋白LMP1和LMP2A分别激活第一第二信号,从而持续激活B细胞增殖,达到癌变。EBV的膜蛋白LMP1和LMP2A在很多的淋巴癌的生发中心都有显著表达。

研究人员通过小鼠模型发现,只有在LMP1和LMP2A都表达情况下,EBV才能促使B细胞的异常增殖。仅表达其中一种的话,对于B细胞增殖不起到任何作用。研究人员接着发现,在免疫缺陷的老鼠,比如缺失T细胞和NK细胞的老鼠上,EBV引起B细胞异常增殖的效果就更明显。从而揭示了为什么在HIV和EBV共同感染的情况下,发生淋巴癌的几率会更大。

这项研究为免疫力缺陷情况下,EBV如何引起癌症的发生提供了进一步的理论基础。未来可能因此开发针对EBV膜蛋白LMP1和LMP2A的抗体,从而阻断B细胞增殖信号的发生,达到抑制淋巴癌的发生。  

参阅文献:
Takeharu Minamitani et al. Mouse model of Epstein–Barr virus LMP1- and LMP2A-driven germinal center B-cell lymphoproliferative disease. PNAS (2017) doi: 10.1073/pnas.1701836114


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