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泌尿生殖道支原体感染: 阿奇霉素加量是否有效?

生殖道支原体是引起男性非淋球菌尿道炎(NGU)的常见致病菌,常规采用阿奇霉素单剂 1 g 治疗。然而,2006 年以来,这种常规方法治疗失败的报道逐渐增加。最近 Clin Infect Dis 上发表的一篇纳入 21 项临床研究的系统评价结果显示,这种常规治疗方案的临床治愈率从 1999~2008 年报道的 85% 下降至 2009~2013 年的 67%。

在澳大利亚的墨尔本,2012~2013 年期间采用 1 g 的阿奇霉素治疗生殖道支原体的治愈率约为 61%。但是约有 36% 的大环内酯耐药突变菌株(NRMs)检出,并且与既往应用阿奇霉素治疗失败密切相关。其中 11% 的病例是在采用 1 g 阿奇霉素治疗后筛选出 NRMs。

为了证实 1.5 g 阿奇霉素方案是否可以通过减少 NRMs 检出而增加对 NGU 的治愈率,墨尔本生殖健康研究中心(MSHC)开展了回顾性研究,报道阿奇霉素 1.5 g 治疗方案的治疗结局,以及用药前后 MRMs,并将这一结果与 2012~2013 年间采用 1 g 阿奇霉素治疗男性生殖道支原体相关的 NGU 结果进行对比。

受试者特征

在 106 例完成治疗的患者中,41 例为男性性伴侣患者(MSM),用药前检出 MRMs 的几率约为非 MSM 患者的 2 倍。

阿奇霉素 1 g 和 1.5 g 治疗结果比较

在 106 例患者中,62 例患者细菌完全清除,MSM 患者清除率为 34% , 非 MSM 患者清除率为 74%。与细菌没有完全清除的患者相比,已经达到细菌清除的患者再次复发或者症状持续的发生率显著降低。

在给药方案修改为 1.5 g 阿奇霉素之前,约 97% 曾在 2012~2013 年治疗的患者参与了研究。结果表明,1.5 g 和 1 g 方案在治愈率上没有显著差异。在给药方案实施前测定 MRM 的结果,2013~2015 年相比 2012~2013 年的检出比分别为 52% 和 44%; 在这两个时间段内,非 MSM 患者在治疗前测定 MRM 结果相似;MSM 患者治疗前测定 MRM 结果存在差异,2013~2015 年高于 2012~2013。但不管是否存在耐药性,两种剂量方案组的治愈率没有显著差异。

大环内酯类耐药性

治疗前进行了基因检测的 98 例患者中,有 51 例检出 NRMs。在 63 例既进行了耐药基因检测同时分析了微生物清除率的患者中,有 81% 患者没有达到细菌清除,12% 患者达到微生物治愈标准。

治疗前没有检出耐药基因患者在治疗后出现耐药的几率约为 12%,既往采用 1 g 方案治疗组 MRMs 检出率约为 18%,并没有显著高于 1.5 g 阿奇霉素治疗方案组的 12%。治疗前检出 NRMs 的 29 例患者中,有 4 例完全治愈,而治疗后失败且进行基因检测的 31 例患者中均检出 MRMs。

讨论

1. 提高阿奇霉素剂量和疗程至 1.5 g 连续 5 天治疗 NGU 并没有增加生殖道支原体感染的治愈率,也没有在治疗后减低耐药菌的检出率。目前墨尔本一半以上的生殖道支原体对阿奇霉素耐药,特别是对于 MSM,约四分之三的患者耐药。

尽管初始治疗前为敏感菌,并且采用了更强的覆盖细菌治疗剂量,但感染仍然持续存在,并且能够在治疗后检出 NRMs,这一研究发现提出的问题是:是否无论采用何种 NGU 治疗的阿奇霉素给药方案都会导致耐大环内酯类生殖道支原体感染发生率的逐渐升高?

2. 这一研究是目前采用 1.5 g 阿奇霉素治疗生殖道支原体感染的最大研究,也是唯一限制了单一解剖学部位和细菌负荷量,以及耐药突变株的一项研究。然而,这是一项回顾性的研究,耐药性结果和随访均不完善,15% 患者未加入后续治疗,也许与已治愈有关。那些没有加入研究的患者治疗前基因检测结果显示,大于 60% 患者检出 MRMs, 这意味着治愈率可能还要减低,我们并没有高估失败率。

3. 与既往 2 年内 1 g 阿奇霉素治疗方案比,1.5 g 阿奇霉素治疗方案并没有显著提高治愈率。通过对大环内酯类药物敏感性检测的比较,与既往包含全球细菌耐药趋势的研究相比,本研究提示治疗前细菌对大环内酯类药物耐药率高达 52%;治疗后耐药率约为 12%,高于既往 2 项瑞士研究报道的 4.2%。

4. 为了抵御耐药性,尽管欧洲指南推荐 NGU 的阿奇霉素治疗方案提高至 1.5 g,但是,墨尔本的研究显示结果不如人意。无论是单剂给药还是 5 天给药,1 g 和 1.5 g 治疗敏感菌后的检出耐药率分别为 18% 和 12%。

5. 对于敏感菌所致感染持续存在并逐渐筛选耐药菌似乎与治疗前的细菌负荷量大相关;同理,那些治愈的耐药菌感染似乎细菌负荷较低。

6. 在墨尔本,大多数 MSM 支原体尿道炎患者发生了耐药菌感染,如果检出 MRMs,无论采用何种阿奇霉素治疗方案,似乎治疗效果均不佳。

本研究带给我们的启示

(1)与 1 g 相比,1.5 g 阿奇霉素治疗并不能阻止大环内酯类耐药率的上升。

(2)高细菌负荷的患者更容易检出 MRMs,而低细菌负荷患者,即便是有耐药菌感染也可以被治愈。

(3)在治疗失败的病例,细菌负荷量较低,因此可以考虑采用一种抗菌药物序贯或联合治疗,凭借一种抗菌药物降低细菌负荷,而协同另一种抗菌药物提高疗效。生殖道支原体的治疗需要可替代的一类抗菌药物或进行联合治疗,同时需要提高对耐药细菌的快速检测手段。

(4)在 NGU 和盆腔炎治疗中,阿奇霉素对沙眼衣原体始终敏感,但对生殖道支原体的耐药性在增加,如何合理应用抗菌药物仍需关注。

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