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抑制线粒体修复,有望带来癌症创新疗法

线粒体像是细胞中的“发电站”,通过呼吸作用为各种细胞活动提供能源。它们有自己的 DNA,这些 DNA 编码对线粒体功能非常重要的蛋白。在产生能源的过程中,线粒体不可避免地产生大量能够损伤 DNA 的活性氧自由基 (reactive oxygen radicals)。而线粒体 DNA 因为位于线粒体内,离产生活性氧自由基的电子传递链 (electron transfer chain, ETC) 复合体非常近,因此它们受到损伤的风险非常高。那么细胞是如何修复线粒体 DNA 上的损伤,保证线粒体以及细胞功能正常的呢?

日前,英国谢菲尔德大学 (University of Sheffield) 的研究人员发现酪氨酰 -DNA 磷酸二酯酶 1 (tyrosyl DNA phosphodiesterase 1, TDP1) 在修复线粒体 DNA 损伤过程中起到重要作用。这一发现有可能帮助开发治疗癌症和神经退行性疾病的创新疗法。

TDP1 修复细胞核内 DNA 损伤的功能已经得到了研究证实,但是它在线粒体内 DNA 损伤的修复过程中起什么作用并不明确。为此,在这项发表在《Science Advances》的研究中,研究人员敲除了细胞中的 TDP1 来研究它在线粒体中的作用。他们发现,丢失 TDP1 功能的 DT40 细胞系中自由基的水平是正常 DT40 的八倍。而且当这些细胞接受过氧化氢 (H2O2) 刺激时,细胞中 DNA 单链断裂 (single-strand breaks) 的数目是正常细胞的两倍。这意味着 TDP1 对控制线粒体中因自由基造成的 DNA 损伤起着重要的作用。

▲在修复线粒体 DNA 损伤过程中起到重要作用的酪氨酰 -DNA 磷酸二酯酶 1 (TDP1)(图片来源:Wikipedia)

进一步研究发现,TDP1 在线粒体中不但行使与细胞核中类似的修复 DNA 3- 末端各种氧化损伤的作用,而且还可以修复由于拓扑异构酶 1 (topoisomerase 1,TOP1) 无法从 DNA 链上解离而导致的 DNA 链断裂。在线粒体 DNA 中,这种由 TOP1 引起的 DNA 断裂会严重影响 DNA 转录的进行,从而导致维持线粒体功能的重要蛋白水平降低,引发更多自由基产生的恶性循环。

文章的资深作者,谢菲尔德大学分子生物学和生物技术系教授 Sherif El-Khamisy 博士认为,这项研究结果可能帮助研发通过提高线粒体 DNA 的修复能力来治疗线粒体疾病的创新疗法。因为维持大脑正常功能需要大量能量,线粒体 DNA 修复机制受损会导致一系列神经系统疾病。而且,TDP1 抑制剂可以用来有选择性地抑制肿瘤细胞中的线粒体 DNA 的修复。

“肿瘤细胞分裂非常迅速,这意味着它们需要很多能量,因此需要非常健康的线粒体,”El-Khamisy 教授说:“如果我们能够通过抑制或减缓线粒体的 DNA 修复机制,来有选择性地损伤肿瘤细胞中的线粒体,这将是一种很有希望的创新疗法。”

参考资料:

[1] Unraveling the mystery of DNA attacks in cells' powerhouse could pave way for new cancer treatments

[2] Mitochondrial protein-linked DNA breaks perturb mitochondrial gene transcription and trigger free radical–induced DNA damage

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