当前位置:首页 > 医学进展 > 肿瘤 > 正文

Cancer Treat Rev:一/二线标准治疗失败的转移性结直肠癌,下一步怎么办?

过去20年,mCRC生存期提高到30个月以上,原因有三:一线方案疗效提高和优化、手术或局部消融治疗转移性肝/肺转移比例提高、后续药物选择增加。本文关注于氟尿嘧啶,奥沙利铂、伊立替康(或)联合靶向治疗进展的mCRC。CORRECT 和 CONCUR两项试验证明瑞戈菲尼延长标准治疗失败mCRC的OS。Ⅲ期RECOURSE研究显示曲氟尿苷(Trifluridine)较较安慰剂显着延长OS。对于进展期间无进展或因毒性导致停药可考虑引入原来使用过药物。

一线/二线治疗进展后的选择

化疗方案

细胞毒药物如丝裂霉素、卡培他滨单药或联合后线治疗的随机研究未证明延长OS。吉西他滨联合持续滴注5-FU、S-1或卡培他滨临床获益不明显。

EGFR抑制剂

RAS野生型、一线/二线治疗未使用EGFR抑制剂,可选西妥昔单抗单药或联合伊立替康,且与既往是否使用伊立替康无关。氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂治疗进展或存在药物禁忌症患者,Ⅲ期研究证明较最佳支持治疗,西妥昔单抗显着提高OS。另外一项类似人群Ⅲ期究,帕尼单抗延长PFS,但OS无获益,原因可能是后续治疗交叉。20100007研究帕尼单抗治疗RAS野生型化疗耐药mCRC,帕尼单抗和安慰剂组中位OS分别为10个月和6.9个月(HR0.70,P=0.01)。非劣效ASPECCT研究帕尼单抗疗效与西妥昔单抗疗效类似,中位OS10.2个月对比10.4个月。

以上试验发起于EGFR抑制剂还未作为标准一线或二线药物。因为一/二线右半RAS野生型mCRC抗EGFR单抗疗效不佳,后线是否可以使用还有争议。根据CO-17研究回顾性数据,后线使用EGFR抑制剂是合理的。

VEGR抑制剂

奥沙利铂、伊立替康化疗进展mCRC,前瞻性单臂研究贝伐珠单抗联合FOLIRINOX,客观有效率18%,PFS为5.8个月,OS11.9个月。Ⅱ期单臂研究贝伐珠单抗联合S-1三线治疗化疗耐药mCRC表现出良好抗肿瘤效果(PFS5.3个月OS9.9个月),但研究未设对照组,无法评估贝伐珠单抗的作用。

瑞戈菲尼

瑞戈菲尼是多激酶抑制剂。Ⅲ期CORRECT试验,标准一二线化疗和靶向治疗进展mCRC,瑞戈菲尼较安慰剂显着延长OS(6.4个月对比5个月),疾病控制率分别为15%和41%。针对亚洲人群CONCUR研究,重复出CORRECT试验结果,中位OS分别为8.8个月和6.3个月,PFS3.2个月和1.7个月。队列研究REBECCA和单臂非干预研究CONSIGN数据上与以上两项Ⅲ期类似。安全性方面,CORRECT研究中,最常见3级以上毒性高血压(15%)、手足皮肤反应(14%)和乏力(13%),胆红素升高(13%)、AST升高(7%)、ALT升高(6%),较安慰剂瑞戈菲尼未影响QOL或健康状况。

曲氟尿苷

曲氟尿苷为胸苷酸类似物,抑制胸苷磷酸化酶。日本确立最大耐受剂量35mg/m2,每日2次。Ⅱ期随机研究,曲氟尿苷较安慰剂将OS从6.6个月显着延长至9.0个月。Ⅲ期RECOURSE研究纳入化疗耐药mCRC,较安慰剂曲氟尿苷显着延长OS(5.3个月对比7.1个月)、PFS(1.7个月和2.0个月)和DCR(16%和44%)。血液学毒性为曲氟尿苷最常见毒性,白细胞减少(38%)、粒细胞减少(21%)、贫血(18%)。

正在研发的药物

化疗耐药mCRC药物研发一是选择整体人群,二是根据分子标志物特征选择特定人群。

首先介绍TKI制剂尼达尼布和Famitinib。2016年ESMO上LUME colon-1研究公布,标准治疗失败mCRC764例,尼达尼布较安慰剂显着提高PFS和有效率,但OS无差异。Famitinib作用于PDGF、VEGF、FLT-3和c-kit。Ⅱ期随机研究证明显着提高PFS(1.5个月对比2.8个月)和DCR((57.6%对比30.9%)。

MABp1是抗白介素-1α抗体,白介素-1α表达于恶性肿瘤细胞、浸润淋巴细胞和基质细胞,多种炎性介质通过白介素-1α促进肿瘤进展。Ⅲ期试验纳入化疗耐药有症状mCRC,首要研究终点疾病相关症状改善和瘦体重提高,MABp1将OS从4.5个月延长至11.5个月。以OS为终点MABp1后线治疗mCRC的Ⅲ期研究正在进行。

三种针对特点人群的靶向药物正在研究阶段。Ⅱ期HERACLES研究纳入HER2扩增、KRAS外显子2野生型、对标准治疗耐药mCRC,曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗48例(5%,48/914),1例(4%)CR,7例(26%)PR,12例(44%)SD,中位PFS和OS分别为21周和46周。MyPathway试验纳入HER2阳性实体瘤,其中mCRC18例,接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗,ORR6例,SD7例。

BRAF突变mCRC预后差、疗效不佳,与黑色素瘤不同,BRAFV600突变 mCRC,维罗菲尼单药无效。Ⅰ期剂量爬坡试验,18例BRAF突变mCRC,西妥昔单抗+伊立替康基础上联合维罗菲尼,中位PFS7.7个月。Ⅰb期及Ⅱ期随机研究,BRA抑制剂Encorafenib 联合西妥昔单抗PFS5.4个月。

免疫检查点抑制剂帕姆单抗(Premo)治疗dMMR的mCRC,ORR40%,20周PFS率78%,被FDA授予突破性治疗资格。Checkmate142研究,纳入100例dMMR和20例MSS患者,给予纳武单抗±伊匹木单抗治疗。在dMMR中,单药ORR25.5%,联合治疗ORR33.3%,12个月PFS率纳武单抗单药组45.9%,而联合组未达到,而MSS对免疫检查点抑制剂耐药。MEK抑制剂Cobimetinib可增加MHC I表达,促进CD8阳性T细胞浸润,Ib期研究,Cobimetinib联合Atezolizumab治疗23例mCRC(平均接受过3线治疗),ORR20%,SD40%,6个月OS率72%。

再引入

再引入是指重复使用既往获益或未进展而停用的方案(单药),停用原因可能是毒性积累或计划维持。过去一些年,在疾病进展前停药,一定时间后再引入计划方案也是标准选择。相反,再挑战是指重新使用既往耐药的药物。

据既往治疗反应和/或毒性,再引入可能比瑞戈菲尼/曲氟尿苷更合理。间歇治疗患者,再引入奥沙利铂ORR20%,SD40%,FS3.5个月。对奥沙利铂间隔时间6个月以上者,PFS5.5个月。小型Ⅱ期研究再引入奥沙利铂中位PFS6.2个月。

总结

目前国际指南将瑞戈菲尼及曲氟尿苷作为三线或四线治疗,两个药物都证明较安慰剂延长OS。瑞戈菲尼及曲氟尿苷毒性谱不同,曲氟尿苷多是无症状的血液学毒性,日本回顾性研究中两药在PFS和OS无差异,但瑞戈菲尼及曲氟尿苷第一次评估50%患者会出现进展。若有患者有症状或需要缩小肿瘤,建议再引入原来使用过方案或药物,特别是奥沙利铂间隔时间超过6个月时。

参阅文献:

Vogel A, Hofheinz RD, et al. Treatment decisions in metastatic colorectal cancer - beyond first and second line combination therapies. Cancer Treatment Reviews. online 4 May 2017.
阅读次数:  

发表评论