Nat Med：中国科学家发现非酒精性脂肪肝研究新成果

 

5月8日，国际顶级杂志《自然·医学》（Nature Medicine）在线发表武汉大学基础医学院院长李红良教授团队最新研究成果。这篇题为《多泡体调控蛋白Tmbim1通过靶向Tlr4的溶酶体降解改善小鼠和猴子的非酒精性脂肪肝病》的研究，首次揭示了多泡体（MVB）调控蛋白Tmbim1在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪肝炎（NASH）中的关键负调控作用，并深入阐明其分子机制。

该研究是肝脏代谢性疾病研究领域的又一重要发现，表明通过靶向MVB调节因子从而调控溶酶体介导的蛋白降解紊乱是治疗NASH的有效手段。该研究还为深入理解NASH的发病机制提出了新的认识，为临床防治NASH及相关疾病提供了新靶点和新策略。李红良为通讯作者，博士赵光年、张鹏、张晓晶和博士生巩军是共同第一作者。

记者了解到，NAFLD是中国发病率最高的慢性肝病类型，目前国内有超过1.5亿患者，其中10%～20%会进一步发展为NASH，表现为严重的炎症反应及肝细胞损伤，常常伴有纤维化。NASH病程进展迅速，并有较高风险发展为肝硬化和肝细胞癌等严重肝脏疾病。目前，在世界范围内尚无有效治疗NASH的临床药物且其发病机制尚不明确。

据悉，李红良团队长期致力于对心血管和肝脏代谢性疾病的研究，该团队今年2月发表在《自然·医学》上的论文指出，CFLAR通过抑制ASK1的N端二聚化的形成，阻断ASK1的激活，从而改善并逆转NASH进程。而本次发表的Tmbim1论文是CFLAR研究的同期工作。

据李红良介绍，前期研究表明，溶酶体介导的蛋白降解紊乱是NASH进程中的重要环节，并且已成为多种疾病的药物开发靶点。然而，溶酶体介导的蛋白降解是否可以作为NASH的治疗靶点，目前尚无报道。

该项目自2008年开始，经过近9年的探索，运用多种基因工程动物疾病模型和分子生物学手段，终于证实Tmbim1对肝脏脂质堆积、胰岛素抵抗、慢性炎症和纤维化等NASH病理过程发挥关键的抑制作用。进一步深入的分子机制研究阐明，Tmbim1是MVB-溶酶体通路的一个新的调控分子，通过促进Tlr4的溶酶体降解，显著改善并逆转NASH进程。

据悉，该成果受国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金、国家科技支撑计划及国家重点研发计划资助。

参阅文献：

Guang-Nian Zhao，Peng Zhang，Jun Gong，et al. Tmbim1 is a multivesicular body regulator that protects against non-alcoholic fatty liver disease in mice and monkeys by targeting the lysosomal degradation of Tlr4. Nature Medicine (2017) doi：10.1038/nm.4334