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脑肿瘤多基因检测:解读人体总司令部内「恶魔」的奥秘

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杨学军 教授

医学博士,主任医师,教授,博士生导师,从事神经外科学医疗、教学及科研工作 27 年,主要专业方向为神经系统肿瘤的临床诊治,任天津医科大学总医院神经外科副主任,神经外科教研室主任,脑肿瘤与脑功能病区主任,天津市神经病学研究所研究室主任及临床 PI;

学术任职:WFNS 会员,欧亚神经外科学院 (Euroasian Neurosurgical Academy) 执行委员兼秘书,中国医师协会胶质瘤专业委员会副主任委员,中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会常委,中国神经科学会神经肿瘤分会常委,中华医学会神经外科分会神经肿瘤专业委员会委员,中国神经外科医师协会微创专业组、肿瘤专业组委员,考试委员会委员,中国脑胶质瘤协作组候任组长等;《中国现代神经疾病杂志》副主编及其他十余种专业杂志编委或审稿专家;

获奖情况:卫生部科技进步二等奖、天津市科技进步一等奖、二等奖、天津市青年科技奖、天津市十一五特殊贡献奖获奖者;天津市「科技传播之星」;天津市优秀青年教师、天津医科大学科技精英及跨世纪与新世纪学术带头人;主持国家及省部级课题 10 余项,发表中英文论文 140 多篇,参编专著近 30 部,主持杂志专刊 5 部。2016 年度王忠诚中国神经外科医师学术成就奖获奖者。

脑肿瘤:未被满足的临床需求

脑肿瘤(本文特指原发性脑肿瘤,下同)属人类难治性肿瘤之一,因致残、致死率高而严重危害全球健康,其中以胶质瘤最常见。按照最新的数据显示,我国脑肿瘤发病率和死亡率分别居恶性肿瘤的第九和第八位,年新发病例 8.8 万(占全球当年新发病例的 34.35%),死亡 5.36 万例(占全球当年死亡病例的 28.30%),提示脑肿瘤在我国有高发趋势。

目前,脑肿瘤在临床上已形成了神经外科、放疗科和肿瘤内科为基础,联合影像和病理等的多学科综合诊疗 ( MDT) 模式。

以脑胶质瘤为例,以手术为主的综合治疗是首选方案。根据目的不同,手术方式包括立体定向活检、开放活检、次全切除和全切。恶性脑胶质瘤对放疗相对敏感,常规分割外照射为标准方案,适形调强计划可使患者在肿瘤控制和神经功能保护方面获益。新型烷化剂替莫唑胺的应用是胶质瘤化疗的一个重要的里程碑,现已广泛用于新诊断的恶性脑胶质瘤的术后辅助治疗和复发性脑胶质瘤的治疗,以及某些具有不良预后因素的低级别胶质瘤的术后辅助治疗。恶性胶质瘤的分子靶向药物正在研发,有多项临床试验正在全球进行。迄今,贝伐单抗单药或联合化疗被 NCCN 指南推荐用于胶质瘤复发及进展的挽救治疗。

诊治的进步带来的是生存的改善。根据中国胶质瘤协作组(CGCG)的统计资料,WHO II、III、IV 级胶质瘤中位生存期依次为 78.1 月、37.6 月、14.4 月。但总的来说,脑肿瘤目前的疗效仍远不能令人满意。研发新药耗时漫长,在现有条件下,针对患者个性特征选择恰当的治疗方案是提升疗效的必经之道。

癌症基因组学的发展:个体化治疗的基础

脑肿瘤具有多克隆起源、高度异质性及放化疗耐药等特性,决定了其治疗必须高度个体化。经典的组织病理学分类与分型忽视了肿瘤分子遗传背景的高度异质性,因此很难精确指导治疗方案的个体化选择和预后的判断。

癌症基因组学的发展为建立脑肿瘤的分子分型奠定了基础。2008 年起,美国癌症基因组图谱计划(TCGA)公布了人类脑胶质瘤的基因图谱,并确定了胶质母细胞瘤成瘤过程中三条关键的信号通路为 RTK/RAS/PI3K、P53 和 RB。其后,将胶质母细胞瘤分为前神经型、神经型、经典型和间质型四种分子亚型。2013 年,结合 mRNA 和甲基化结果,又将前神经型分为高甲基化和低甲基化两种类型。2012 年,中国人脑胶质瘤基因组学数据库(CGGA)基于对 225 例样本的全基因组表达谱芯片数据分析,将脑胶质瘤按照 IDH1 和染色体 1p/19q 等分为 G1 型、G2 型和 G3 型三个分子亚型。

这些分子分型的逐步建立不仅帮助临床医生更清楚准确地了解胶质瘤临床和遗传变异特征,同时,也为指导个体化诊疗提供了依据。

2016 版 WHO 分类:精准治疗的依据

2016 版 WHO 中枢神经系统肿瘤分类打破既往基于显微镜下组织形态学和组织化学诊断的方法,整合肿瘤的表型和基因型特征,将神经肿瘤的病理诊断带入「整合诊断」时代。被 WHO 纳入脑肿瘤病理诊断体系的分子,或与预后判断相关,或可用于鉴别诊断和肿瘤分级,或可作为未来治疗的靶点。我们以几种在脑胶质瘤中研究较深入的分子为例做一介绍。

IDH 突变是胶质瘤发生早期的遗传学改变,原发性胶质母细胞瘤中为野生型,但在继发性胶质母细胞瘤和 WHO II-III 级胶质瘤中突变发生率高,可作为区分弥漫性胶质瘤和胶质细胞增生的标志物,伴有 IDH 突变的胶质瘤患者预后较好。

染色体 1p/19q 联合缺失是少突胶质细胞瘤的诊断性分子标记物。在少突胶质细胞瘤中的发生率为 80%~90%,1p/19q 联合缺失的胶质瘤患者总生存期和无进展生存期较长。

ATRX 突变或缺失是星形细胞胶质瘤的诊断性分子标记物。ATRX 突变患者预后较好。ATRX 突变联合 IDH 突变及 1p/19q 状态,有助于高级别胶质瘤的预后评估。

MGMT 可作为高级别胶质瘤治疗反应性的指标。具有 MGMT 启动子甲基化的胶质瘤患者对放化疗敏感,生存期较长。

TERT 启动子区突变常见于原发性胶质母细胞瘤和少突胶质细胞瘤,联合 IDH、1p/19q 等可用于胶质瘤分子分型及预后的判断。

EGFR 扩增和突变也是脑肿瘤较常见的遗传学改变,最常见的 EGFR 突变为外显子 2-7 框内缺失,称为 EGFRvIII,见于 25% 的原发性胶质母细胞瘤。携带 EGFRvIII 突变的患者预后较差。EGFRvIII 还可作为临床治疗的靶点。

前述分子因在脑胶质瘤治疗和预后判断中的重要价值,获得了中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南 2015 版的强烈推荐或推荐。

脑肿瘤多基因检测:精准治疗伴侣

迄今已发现大量与脑肿瘤发生、发展、临床特征和预后相关的基因,以及与治疗药物疗效相关的基因位点。鉴于单个基因用于分子分型和预后判断等的局限性,高通量、高精度检测多基因对于迅速准确地进行脑肿瘤的分子分型、判断预后、指导放化疗策略甚或个体化选择靶向药物用于挽救治疗等具有重要意义。

参考文献

1. Siegel RL et al.Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin. 2017;67(1):7-30.
2. Chen W, et al Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2):115-132.
3. NCCN Guidelines Version 1.2016Central Nervous System Cancers  
4. 陈正和等,胶质瘤治疗的现状与思考  广东医学  2017,38(1):1
5. 杨学军等,解读《世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类(2016 年)》中国神经精神疾病杂志 2016.42(6):321
6. 中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南(2015)中华医学杂志 2016,96(7):485 

脑肿瘤多基因检测的方案选择

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图 泛维安脑肿瘤精确诊疗 68 基因检测产品内容

泛维安脑肿瘤精确诊疗 68 基因检测产品的诞生,以人类迄今最精细的水平解读人体总司令部的奥秘,将为实现精准治疗提供可靠的依据。

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