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从指南共识看质子泵抑制剂的临床应用

质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)自上世纪 80 年代问世至今 20 多年来,显著地改善了酸相关性疾病的临床结局,对酸相关性疾病的治疗具有里程碑式的意义[4]。今天,我们就从各个指南共识上一起来看看质子泵抑制剂在临床上都有哪些应用。

消化性溃疡 [1]

1. 消化性溃疡的治疗

  • 抑酸治疗是缓解消化性溃疡病症状、愈合溃疡的最主要措施,PPIs 是首选药物;抑酸治疗降低胃内酸度,与溃疡尤其是十二指肠溃疡的愈合存在直接关系。如果用药物抑制胃酸分泌,使胃内 PH 值升高 ≥ 3,每天维持 18~20 h,则可使大多数十二指肠溃疡在 4 周内愈合;

  • 消化性溃疡病治疗通常采用标准剂量的 PPIs(奥美拉唑 20 mg/d,兰索拉唑 30 mg/d,泮托拉唑 40 mg/d,雷贝拉唑 10 mg/d,埃索美拉唑 20 mg/d),每日 1 次,早餐前 0.5 h 服药;治疗十二指肠溃疡疗程 4-6 周,胃溃疡为 6~8 周,通常胃镜下溃疡愈合率均在 90% 以上;对于存在高危因素及巨大溃疡的患者建议适当延长疗程;

  • 对于幽门螺杆菌 (Hp) 阳性的消化性溃疡,应常规行 Hp 根除治疗,在抗 Hp 治疗结束后,仍应继续使用 PPI 至疗程结束;

  • 推荐 PPIs 用于治疗胃泌素瘤或 G 细胞增生等致胃泌素分泌增多而引起的消化性溃疡。对胃泌素瘤的治疗,通常应用双倍标准剂量的 PPIs,分为每日 2 次用药。若基础酸排量(BAO)>10 mmol/h,则还需增加剂量,以达到理想的抑酸效果为止;对于行胃泌素瘤根治性手术的患者,由于术前患者长期处于高胃泌素血症状态,所以术后仍需继续采用抑酸治疗,维持一段时期;

  • 对于消化性溃疡并发急性出血,PPI 的止血效果显著优于 H2 受体拮抗剂,其起效快并可显著降低再出血的发生率,尽可能早期应用 PPI 可改善出血病灶在胃镜下的表现,从而减少胃镜下止血的需要。我国最新指南建议,对于胃镜下止血治疗后的高危患者,如 ForrestⅠa 至Ⅱb 的溃疡、胃镜下止血困难或胃镜下止血效果不确定者、合并服用抗血小板药物或 NSAID 者,给予静脉大剂量 PPI 72 h,并适当延长大剂量 PPI 的疗程,然后改为标准剂量 PPI 静脉输注,每日 2 次,使用 3-5d,此后口服标准剂量 PPI 直至溃疡愈合

2. 消化性溃疡的预防

对非 Hp 感染、Hp 根除失败,及其他不明原因的复发性消化性溃疡的预防,建议应用 PPIs 或 H2 受体拮抗剂维持治疗。

根除幽门螺杆菌(Hp)[2]

1. 推荐的根除幽门螺杆菌(Hp)适应证和推荐强度  


Hp 阳性疾病

强烈推荐

推荐

消化性溃疡(不论是否活动和有无并发症史)


胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤


慢性胃炎伴消化不良症状


慢性胃炎伴胃黏膜萎缩、糜烂


早期胃肿瘤已行内镜下切除或手术胃次全切除


长期服用 PPIs


胃癌家族史


计划长期服用非甾体消炎药(包括低剂量阿司匹林)


不明原因的缺铁性贫血


特发性血小板减少性紫癜


其他 Hp 相关性疾病(如淋巴细胞性胃炎、增生性胃息肉、Ménétrier 病)

个人要求治疗



2. 根除治疗前停服 PPIs 不少于 2 周,停服抗菌药物、铋剂等不少于 4 周;

3. 第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识推荐铋剂+PPIs+2 种抗菌药物组成的四联疗法:标准剂量 PPIs+标准剂量铋剂(均为 2 次/d,餐前半小时服)+2 种抗菌药物(餐后即服);标准剂量:PPIs:埃索美拉唑 20 mg、雷贝拉唑 10 mg(Maastricht 共识推荐 20 mg)、奥美拉唑 20 mg、兰索拉唑 30 mg、泮托拉唑 40 mg,2 次/d;标准剂量铋剂:枸橼酸铋钾 220 mg/次,2 次/d;抗菌药物组成方案有 4 种:(1)阿莫西林+克拉霉素;(2)阿莫西林+左氧氟沙星;(3)阿莫西林+呋喃唑酮;(4)四环素+甲硝唑或呋喃唑酮;

4. PPIs 抑酸作用受药物作用强度、宿主参与 PPIs 代谢的 CYP 2C19 基因多态性等影响;选择作用稳定、疗效高、受 CYP 2C19 某因多态性影响较小的 PPIs,如埃索美拉唑、雷贝拉唑,可提高根除率;疗程为 10d 或 14d。

胃食管反流病(GERD)[3]

1. PPIs 是 GERD 治疗的首选药物,单剂量 PPIs 治疗无效可改用双倍剂量(在使用双倍剂量 PPIs 时,应分两次分别在早餐前和晚餐前服用;研究显示,这样的给药方式与早餐前 1 次服用双倍剂量 PPIs 相比,能更好地控制胃内 pH 值),一种 PPIs 无效可尝试换用另一种 PPIs(两种方法均可改善症状,无显著差异);PPIs 疗程至少 8 周;

2. 对于合并食管裂孔疝的 GERD 患者以及重度食管炎(LA-C 和 LA-D 级)患者,PPIs 剂量通常需要加倍;

3. NERD(非糜烂性胃食管反流病)及轻度食管炎(LA-A 和 LA-B 级)患者可采用按需治疗,PPIs 为首选药物;

4. PPIs 停药后症状复发、重度食管炎(LA-C 和 LA-D 级)患者通常需要 PPIs 长程维持治疗;

5. 老年人胃食管反流病常需维持治疗,依病情可用标准剂量、标准剂量的半量,每天 1 次或隔天 1 次,或按需治疗予以维持 [4]

非静脉曲张性上消化道出血[5]

1. 抑酸药能提高胃内 pH 值,既可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成,避免血凝块过早溶解,有利于止血和预防再出血,又可治疗消化性溃疡;

2. 临床资料表明:(1)PPI 的止血效果显著优于 H2RA,它起效快并可显著降低再出血的发生率;(2)尽可能早期应用 PPI,内镜检查前应用 PPI 可以改善出血病灶的内镜下表现,从而减少内镜下止血的需要;(3)内镜治疗后,应用大剂量 PPI 可以降低高危患者再出血的发生率,并降低病死率;

3. 对于低危患者,可采用常规剂量 PPI 治疗,如埃索美拉唑 40 mg 静脉输注,每天 2 次;

4. 建议对内镜止血治疗后的高危患者,如 Forrest 分级Ⅰa~Ⅱb 的溃疡、内镜止血困难或内镜止血效果不确定者、合并服用抗血小板药物或 NSAID 者,给予静脉大剂量 PPI(如埃索美拉唑 80 mg 静脉推注+8 mg/h 速度持续输注)72 h,并可适当延长大剂量 PPI 疗程,然后改为标准剂量 PPI 静脉输注,每日 2 次,3~5d,此后口服标准剂量 PPI 至溃疡愈合;

5. 对于内镜黏膜下剥离术/内镜下黏膜切除术(ESD/EMR)术后形成的人工溃疡,应按照消化性溃疡的标准给予抑酸治疗,PPI 是胃 ESD 术后预防出血和促进人工溃疡愈合的首选药物; 目前研究大多建议从手术当天起静脉应用标准剂量 PPI,每天 2 次,2~3d 后改为口服标准剂量 PPI,每日 1 次,疗程 4~8 周。

慢性胃炎 [6]

1. Hp 阳性的慢性胃炎有胃黏膜萎缩、糜烂或消化不良症状者,推荐根除 Hp;

2. 慢性胃炎有胃黏膜糜烂和(或)以反酸、上腹痛等症状为主者,可根据病情或症状严重程度选用抑酸剂、H2RA 或 PPI。

功能性消化不良(FD)[7]

1. 作为胃内局部环境的重要影响因素,胃酸和 Hp 在 FD 的发病中可能有一定作用。与健康人相比,FD 患者对酸的清除能力下降,十二指肠 pH 值更低,酸暴露时间更长,十二指肠酸化可导致近端胃松弛、对扩张的敏感度增加并抑制胃容受性舒张功能,从而导致消化不良症状的产生;对健康人胃内注酸亦可引起消化不良症状,而使用 PPI 进行抑酸治疗可有效缓解 FD 患者的症状;

2. 推荐 PPI 或 H2RA 作为 FD 尤其是上腹痛综合征(EPS)患者的首选经验性治疗药物,疗程为4~8周;如症状改善不理想,可考虑调整治疗药物;

3. 在控制 FD 症状方面,大剂量 PPI 治疗并不优于标准剂量:因此推荐 PPI 治疗 FD 的剂量为标准剂量,长期大剂量 PPI 应用并不能增加疗效,反而增加小肠细菌过度生长等药物不良反应的风险。

胰腺炎 [8, 9]

1.《急性胰腺炎诊治指南 2014 年版》提出,急性胰腺炎患者出现急性胃黏膜损伤需应用质子泵抑制剂或 H2受体拮抗剂;

2.《慢性胰腺炎诊治指南 2014 年版》提出,当慢性胰腺炎患者出现脂肪泻、体重下降及营养不良表现时,需要补充外源性胰酶制剂改善消化吸收功能障碍;效果不佳时可联合服用质子泵抑制剂。

应激性溃疡 [10]

1. 应激性溃疡(Stress ulcer,SU)是指机体在各类严重创伤、危重疾病或严重心理疾病等应激状态下,发生的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变,严重者可并发消化道出血、甚至穿孔,可使原有疾病的程度加重及恶化,增加病死率;SU 在内镜下可表现为急性胃黏膜病变、急性糜烂性胃炎、急性出血性胃炎、消化道溃疡等;

2. 药物预防 SU 的指征

  • 具有以下一项高危情况者应使用预防药物:(1)机械通气超过 48 h;(2)凝血机制障碍 [国际标准化比值(INR)]>1.5,血小板<50×109/L 或部分凝血酶原时间>正常值 2 倍;(3)原有消化道溃疡或出血病史;(4)严重颅脑、颈脊髓外伤;(5)严重烧伤(烧伤面积>30%);(6)严重创伤、多发伤;(7)各种困难、复杂的手术;(8)急性肾功能衰竭或急性肝功能衰竭;(9)ARDS;(10)休克或持续低血压;(11)脓毒症;(12)心脑血管意外;(13)严重心理应激,如精神创伤、过度紧张等;

  • 若同时具有以下任意两项危险因素时也应考虑使用预防药物:(1)ICU 住院时间>1 周;(2)粪便隐血持续时间>3d;(3)大剂量使用糖皮质激素(剂量>氢化可的松 250 mg/d);(4)合并使用非甾体类抗炎药;

  • 预防 SU 的药物选择:抑酸药:(1)术前预防:对拟做重大手术的患者,估计术后有并发 SU 可能者,可在手术前开始应用口服 PPIs 或 H2RA 以提高胃内 pH 值。(2)对严重创伤、高危人群的预防:PPIs 比 H2RA 更能持续稳定的升高胃内 pH 值,降低 SU 相关出血风险的效果明显优于 H2RA;因此,PPIs 是预防 SU 的首选药物,推荐在原发病发生后以标准剂量 PPIs 静脉滴注,每 12 h 1 次,至少连续 3d,当患者病情稳定可耐受肠内营养或已进食、临床症状开始好转或转入普通病房后可改为口服用药或逐渐停药;

  • 监测 SU 治疗药物的副作用:为了减少预防 SU 药物的副作用,对危重症患者需把握给药指征;当患者存在 SU 相关出血的危险因素时才给予预防性用药,一旦危重症患者病情好转,应及时停用抑酸药。

药物相关的胃肠黏膜损害

1. 抗栓治疗所致消化道损伤 [11, 12]

  • 抗血小板药物广泛应用于心脑血管疾病防治,即使小剂量阿司匹林也可能增加消化道损伤危险,氯吡格雷可加重消化道损伤,阿司匹林与氯吡格雷联合应用时危险性更高;

  • 减少抗血小板治疗患者消化道损伤的处理流程:

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  • 鉴于 PPI 是心肌梗死的一项独立危险因素,对有心血管高危因素的人群,选择 PPI 时要慎重;

  • 现有的临床研究尚不能证实联合 PPI 增加服用氯吡格雷患者的心血管事件或总死亡率,但 PPI 可使服用氯吡格雷的患者在降低消化道出血风险方面获益;

  • 药理学研究证实不同 PPI 对氯吡格雷抗血小板作用的影响存在差异,但尚无临床预后终点研究证据;对于服用氯吡格雷的患者,临床医师应遵循药物说明书,选择没有争议的 PPI;建议根据患者具体情况,决定 PPI 联合应用的时间,高危患者可在抗血小板治疗的前 6 个月联合使用 PPI,6 个月后改为 H2RA 或间断服用 PPI。

2. 非甾体抗炎药 (NSAIDs) 相关消化道溃疡与溃疡并发症预防建议 [13]

  • 胃肠道损伤是 NSAIDs 最常见的不良反应之一;NSAIDs 的胃肠道不良反应包括胃炎、食管炎、胃及十二指肠溃疡、出血、穿孔和梗阻等;

  • NSAIDs 相关消化道溃疡的危险因素包括:Hp 感染、年龄>65 岁、既往溃疡病史、服用大剂量 NSAIDs 治疗、多种药物联合治疗,以及合并疾病(心血管疾病或肾病)等。

  • 合并 Hp 的 NSAIDs 相关溃疡,应积极根除 Hp 感染,是溃疡愈合及预防复发的有效防治措施;

  • 质子泵抑制剂(PPI)是防治 NSAIDs 相关胃肠道损伤的首选药物;

  • NSAIDs 溃疡并发症的风险等级及预防建议 [1]

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注:NSAIDs 为非甾体抗炎药;COX-2 为环氧合酶 2

  • 合并胃肠道和心血管风险 NSAIDs 使用者预防方案推荐

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  • NSAIDs 相关消化性溃疡合并上消化道出血的首选治疗方法是胃镜下治疗,同时使用大剂量 PPI 可有效预防再出血,降低外科手术率与病死率。

3. 糖皮质激素类药物(GCs)所致胃黏膜损伤 [14]

目前对于使用 GCs 的人群是否要应用 PPIs 预防胃粘膜损伤,相关指南并没有直接证据,但依据外源性 GCs 致溃疡作用的危险因素,建议:

  • 给药剂量(以泼尼松为例)大于 0.5 mg/(kg.d) 的人群,应予以 PPIs 预防胃黏膜损伤;

  • 糖皮质激素联用 NSAIDs 的人群,无论何种剂量,都应予以 PPIs 预防胃黏膜损伤;

  • 长期服用维持剂量:2.5~15 mg/d 的人群,应密切关注其胃肠道出血症状,必要时予以 PPIs。

肿瘤治疗相关呕吐防治 [15]

预防化疗所致恶心呕吐概要

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注:5-HT3RA:5-HT3 受体拮抗剂;DXM:地塞米松;NK-1RA:NK-1 受体拮抗剂;a:H2 受体拮抗剂或质子泵抑制剂选择性用于有胃部疾病的患者;b:NK-1 受体拮抗剂仅选择性用于的中度催吐风险的部分患者,例如卡铂 ≥ 300 mg/m2、环磷酰胺 ≥ 600-1000 mg/m2、阿霉素 ≥ 50 mg/m2

参考文献

[1] 中华消化杂志编委会. 消化性溃疡诊断与治疗规范 (2016 年, 西安). 中华消化杂志. 2016. 36(8): 508-513.

[2] 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组, 刘文忠, 谢勇等. 第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告. 中华消化杂志. 2012. 32(10): 655-661.

[3] 中华医学会消化病学分会. 2014 年中国胃食管反流病专家共识意见. 中华消化杂志. 2014. (10): 649-661.

[4] 中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委员. 老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识. 中华老年医学杂志. 2015. 34(10): 1045-1052.

[5] 中华内科杂志社, 中华医学杂志社, 中华消化杂志社, 中华消化内镜杂志社, 中华医学会消化内镜学分会. 急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南 (2015 年, 南昌). 中华消化杂志. 2015. 35(12): 793-798.

[6] 中华医学会消化病学分会, 房静远, 刘文忠等. 中国慢性胃炎共识意见 (2012 年, 上海). 中华消化杂志. 2013. 33(1): 5-16.

[7] 中华医学会消化病学分会胃肠动力学组, 中华医学会消化病学分会胃肠功能性疾病协作组. 中国功能性消化不良专家共识意见 (2015 年, 上海). 中华消化杂志. 2016. 36(4): 217-229.

[8] 中华医学会外科学分会胰腺外科学组. 急性胰腺炎诊治指南 (2014 版). 中华消化外科杂志. 2015. 14(1): 1-5.

[9] 中华医学会外科学分会胰腺外科学组. 慢性胰腺炎诊治指南 (2014 版). 中华消化外科杂志. 2015. 14(3): 173-178.

[10] 柏愚, 李延青, 任旭, 李兆申. 应激性溃疡防治专家建议 (2015 版). 中华医学杂志. 2015. 95(20): 1555-1557.

[11] 抗栓治疗消化道损伤防治专家组. 抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议 (2016·北京). 中华内科杂志. 2016. 55(7): 564-567.

[12] 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组. 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识 (2012 更新版). 中华内科杂志. 2013. 52(3): 264-270.

[13] [1] 国家风湿病数据中心, [2] 中国系统性红斑狼疮研究协作组. 非甾体消炎药相关消化道溃疡与溃疡并发症的预防与治疗规范建议. 中华内科杂志. 2017. 56(1): 81-85.

[14] 人民卫生出版社. 质子泵抑制剂临床应用的药学监护. 2013.

[15]  [1] 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会, [2] 中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会. 肿瘤治疗相关呕吐防治指南(2014 版). 临床肿瘤学杂志. 2014. (3): 263-273.

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