当前位置:首页 > 医学进展 > 内分泌 > 正文

多囊卵巢综合征临床这样管理

作者:上海交通大学医学院附属仁济医院内分泌代谢科      陶弢   刘伟


多囊卵巢综合征是由环境和遗传因素相互影响而导致的以雄激素过多、月经失调、排卵障碍为特征的综合征,相关的代谢失调包括胰岛素抵抗、糖脂代谢异常、心血管疾病的危险性增加。因Stein和Leventhal于1935年首次报道,故又称为Stein-Leventhal综合征。PCOS不仅是导致育龄期女性无排卵性不孕的最常见原因,而且PCOS对妊娠结局存在负面的影响(流产、畸胎、早产、妊娠相关合并症明显增加)。但PCOS的危害远不止导致生殖功能障碍、生育力下降这么简单,随着对这一疾病的认识和研究的深入,PCOS的病理生理改变涉及神经内分泌、糖代谢、脂代谢、蛋白质代谢及卵巢局部调控等因素,病理变化涉及心血管系统、消化系统、内分泌系统等诸多领域。因此,PCOS已经从育龄期妇女的一种生殖功能障碍疾病,演变为一种复杂、多系统的内分泌代谢疾病。


诊断标准


目前PCOS的诊断有1990年美国国立卫生研究院(NIH)标准、2003年鹿特丹标准[6]、2006年美国内分泌学会(AES)等标准,其中鹿特丹标准是目前最常用的:(1)稀发排卵或无排卵,包括初潮2~3年不能建立规律月经、闭经(停经时间超过3个以上月经周期或≥6个月)、月经稀发,即周期≥35 d且每年≥3个月不排卵者(世界卫生组织Ⅱ类无排卵)。但有规律的月经并不能作为判断有无排卵的证据,监测基础体温(Basal body temperature,BBT)、B超监测排卵、月经后半期孕酮测定等方法有助于判断是否排卵;(2)高雄激素临床表现或高雄激素血症,其中高雄激素临床表现为痤疮(复发性痤疮,常位于额、双颊、鼻及下颌等部位)、多毛(上唇、下颌、乳晕周围、下腹中线等部位出现粗硬毛发)及雄激素性脱发。而高雄激素生化表现为总睾酮、游离睾酮指数或游离睾酮水平高于实验室参考正常值。(3)卵巢多囊样变标准:一侧或双侧卵巢中直径2~9 mm的卵泡≥12个,和(或)卵巢体积≥10 ml。同时排除一些相关疾病,如甲状腺疾病、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤、高催乳素血症、促性腺激素低下、卵巢早衰和非典型肾上腺皮质增生(21-羟化酶缺乏)等,符合以上3条标准中的2条即可诊断。


临床评估


对确诊PCOS的患者首先应对其生殖轴和代谢轴异常状况进行临床评估,根据结果指导临床决策。对其生殖异常的评估包括:(1)检测高雄激素指标(总睾酮、游离睾酮、DHEAs、雄烯二酮、双氢睾酮)分析雄激素主要来自肾上腺、卵巢,还是外周的转化;(2)检测LH/FSH比值(这一比值在临床中可作为PCOS诊断的参考指标及疗效监测的指标)和雌激素水平,必要时行促性腺激素释放激素(GnRH)兴奋试验,评估下丘脑-垂体-性腺轴的紊乱情况;(3)检测AMH水平,评估卵巢的储备功能情况。另需进行代谢异常的评估:(1)通过5个时间点的OGTT+胰岛素释放试验,对高胰岛素血症/胰岛素抵抗严重程度进行评估;(2)检测血脂谱(游离脂肪酸及血脂)评估脂代谢紊乱程度;(3)检测血尿酸,评估是否存在嘌呤代谢异常;(4)检测肝功能及肝脏B超,明确是否存在脂肪肝及肝损的风险;(5)检测hsCRP的水平,明确是否存在慢性低度炎症;(6)检测颈动脉内膜中层厚度,明确是否存在血管病变。


其次,应进行PCOS相关病变的评估:(1)常规体格检查以明确皮肤相关改变及症状(多毛、粉刺、脱发、黑棘皮症、皮肤结节);(2)所有要求怀孕的PCOS患者进行排卵状态监测;(3)建议孕前进行BMI、血压、OGTT的测试评估,预测妊娠合并症(妊娠糖尿病,早产,先兆子痫)的可能风险;(4)目前PCOS对宫内胎儿影响的相关证据仍不确定,因此暂无指南建议进行特殊的干预预防措施;(5)建议常规B超检测子宫内膜厚度,监测子宫内膜癌的风险;(6)定期对BMI及腰围进行监测,如存在中心性肥胖或其他糖尿病高危风险因素,建议每年进行OGTT检查;(7)PCOS患者如存在以下任何一项:肥胖(尤其是中心性肥胖)、早发心血管疾病家族史、吸烟史、糖耐量受损(IGT)、高血压、血脂异常、亚临床血管疾病,即可判定其存在心血管疾病风险;若合并代谢综合征、2型糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征、明确的血管或肾脏疾病,则患者存在心血管疾病高风险,需进行定期监测。


对于临床中疑似的PCOS患者(存在高雄激素皮肤症状、月经周期异常者、稀发排卵不孕、卵巢多囊表现、胰岛素抵抗及高胰岛素血症),我们可以通过一个简易的初筛流程,通过相应的临床指标及影像学检测进行确诊(图1)。


图1.PCOS初筛流程


四、治疗


PCOS的治疗应围绕高雄激素血症、胰岛素抵抗、慢性低度的炎症状态这三个互为因果、相互促进的病理基础进行。但由于PCOS的临床异质性极强,肥胖型PCOS和非肥胖型PCOS的起病模式和发病机制并不完全一致,因此,PCOS的治疗应在基于对PCOS患者的综合评价(对于代谢轴和生殖轴的异常哪个占主导),再进行一个近期目标和远期目标的设定。而患者是否有生育要求,会对我们治疗方案的选择起到一个重要的影响。对有生育要求的患者,我们以在积极纠正其代谢异常的基础上达到其自行排卵或加用促排卵手段使患者达到排卵及获得正常的妊娠为治疗目的。对于暂时无生育要求的PCOS患者,治疗的近期目标为调节月经周期、治疗多毛和痤疮、控制体重;远期目标为预防糖尿病、保护子宫内膜,预防子宫内膜癌及心血管疾病。总之,进行个体化的综合生活方式干预及进行长期的随访观察是治疗PCOS患者总的治疗原则。


(一)生活方式干预


PCOS患者存在着能量摄入过多、摄食行为异常、抑郁、运动不足等不健康的生活方式,有较多研究证明生活方式的改变可以改善月经周期频率,改善多种性激素代谢指标、降低胰岛素抵抗、调整血脂水平及降低体内的慢性炎症,改善PCOS患者心肺功能。因此,生活方式的调整包括饮食调整、减重、心理调适、戒烟等是治疗PCOS的基石。在生活方式干预中,少糖、少脂、少坐、多动的生活方式策略不仅对肥胖的PCOS患者有效,对非肥胖的PCOS同样有效。通过饮食控制减少能量的摄入,通过适当的运动增加能量的消耗,同时进行戒烟、戒酒及心理调适纠正其不良的饮食习惯,对于巩固和维持饮食及运动疗法有良好作用,防止体重的反弹。


(二)胰岛素增敏剂应用


1.二甲双胍:


二甲双胍可以通过促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用,且能减少肝糖的输出,降低血浆胰岛素浓度,以改善胰岛素抵抗。研究表明,二甲双胍被证实可治疗患者糖代谢受损、保护胰岛β细胞功能、调节脂质代谢、改善慢性炎症状态以及降低雄激素水平,且对PCOS患者的生殖有多方位的有益影响。在未妊娠的患者中,二甲双胍单用被证实可改善患者的月经周期、提高患者的排卵频率、并减少子宫内膜雄激素受体的表达,从而有益于妊娠的发生。而在已妊娠的PCOS患者中,二甲双胍可以减少妊娠期糖尿病(GDM)的发生,并在辅助生殖技术使用中增加活产率。因此,二甲双胍在PCOS患者的应用已被多个国际PCOS指南所推荐,在PCOS治疗中具有重要的地位。改善胰岛素敏感性的二甲双胍剂量至少1 500 mg/d,最佳剂量在2 000 mg/d;分次服用,2~3次/d,餐中或餐后立即服用,小剂量开始逐渐递增。在应用二甲双胍治疗时需注意其胃肠道反应及其不良反应。其对妊娠的影响,发生GDM的风险明显减低,对孕妇及新生儿均是安全的,但其仍是B类药,孕妇应慎用。


2.噻唑烷二酮类:


小样本研究证据提示噻唑烷二酮类药物能改善PCOS患者的体脂分布,改善血糖和胰岛素抵抗,但其不能代替生活方式干预。吡格列酮和罗格列酮能降低患者体内睾酮及炎症标志物水平,提高PCOS患者的排卵率,但尚缺乏随机对照研究(Randomized Controlled Trial,RCT)证据。此类药物降低雄激素水平效率较低,以胰岛素抵抗为主的无排卵非孕妇女可以选择。此类药物导致的水钠潴留可能引起体重增加、引发稀释性贫血、产生不良的心血管事件及骨密度降低,虽然在临床中噻唑烷二酮类药物使用的确有一定效果,但应谨慎选择患者。噻唑烷二酮类在长期受益方面仍需更多的证据。


3.胰升糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂:


多种因素参与了PCOS的发病,其中肥胖起着重要的作用,研究认为PCOS患者存在肠促胰素分泌异常,临床应用中发现部分肥胖PCOS患者应用二甲双胍治疗后,疗效并不理想。近年国外研究及本课题组研究均发现在超重/肥胖的PCOS患者中应用GLP-1受体激动剂在控制体重方面明显优于二甲双胍,且两药联用相比于2种药物单独使用可以更大程度地改善PCOS患者的月经周期、排卵率、雄激素水平、胰岛素抵抗及糖代谢紊乱。因此,GLP-1受体激动剂可以通过有效减重,改善胰岛素抵抗,改善血脂异常,改善月经周期频率,改善肝纤维化指标,达到改善PCOS患者代谢与生殖紊乱。


虽然多项小样本研究证实GLP-1受体激动剂在超重/肥胖PCOS患者中改善代谢症状有显著的疗效,但仍缺乏大型的RCT证据,且其在正常体重及正常糖耐量PCOS患者中应用的研究仍不足,因而现阶段此类药物更适用于有减重需要或合并糖代谢紊乱的PCOS患者。


(三)调脂抗炎


他汀类药物对PCOS具有多重效应,不仅具有降低血脂的作用,其还有抗氧化作用,能够抗细胞增殖及抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)表达,降低CRP水平,从而有抗炎作用;更重要的是它还可以减少生成睾酮的底物水平达到降雄激素的目的,抑制胰岛素和胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-I)对卵巢的作用,减少高胰岛素血症导致的内膜增生和类固醇合成效应。他汀类药物的作用机制使之在PCOS患者中应用成为可能。目前小样本的研究提示他汀类药物可以改善PCOS患者慢性低度炎症,具有降雄、改善月经周期等作用[19],但这类药物对PCOS的长期影响仍不明确,需要大型的前瞻性研究来进一步验证。


(四)降低雄激素水平,改善月经周期


1.达英-35:含醋酸环丙孕酮2 mg,乙炔雌二醇0.035 mg。醋酸环丙孕酮可与雄激素的受体结合,且可抑制下丘脑-垂体-LH的分泌,从而抑制卵泡膜细胞高水平雄激素的生成,另外,醋酸环丙孕酮还能抑制5α-还原酶,加快睾酮的清除。达英-35等复合制剂中的炔雌醇还可以造成性激素结合球蛋白增加,从而减少游离睾酮量。因此,达英-35为治疗PCOS患者高雄激素血症的首选口服避孕药,通常在月经第1~5天服用,每日1片,连续服用21 d。但达因-35对糖脂代谢的影响目前尚有争议。


2.对无明显雄激素水平升高的临床和实验室表现,且无明显胰岛素抵抗的无排卵患者,可单独采用定期孕激素疗法。单独孕激素疗法目的为制造周期性撤退性出血,从而改善子宫内膜状态。使用单孕激素疗法的优点为:(1)可调整月经周期,保护子宫内膜,预防子宫内膜癌的发生;(2)可能通过减慢LH脉冲式分泌的频率,在一定程度上起到降低雄激素水平的作用;(3)适用于无严重高雄激素血症和代谢紊乱的患者。


(五)其它


肥胖型PCOS患者的脂肪细胞TSH受体表达水平较低,血浆TSH浓度偏高,生理剂量的左旋甲状腺素片能增加循环组织中的甲状腺激素水平,抵消脂肪组织因TSH受体减少导致的对甲状腺激素不敏感,促进TSH受体介导的脂肪细胞的脂解作用;另外,甲状腺激素能够增加基础代谢率,促进外周组织利用胆固醇或加速肝脏合成,加速血浆低密度脂蛋白的转换,进一步减少血浆总胆固醇;使葡萄糖转运体表达增加,增加胰岛素的敏感性,加快胰岛素的降解作用,缓解高胰岛素血症及胰岛素抵抗,减轻体重。其确切机制尚有待进一步的研究。因此,小剂量(12.5~25 μg/d)左旋甲状腺素片的补充适用于TSH>2.5 IU/L的PCOS患者。


PCOS是影响妇女一生的疾病,因此,PCOS的治疗应该是一个长期的过程,应该称之为临床管理。我们的PCOS临床管理包括规范诊疗流程的制定,完善的临床资料和随访,教育+饮食+运动指导及多学科的协作。PCOS心血管疾病风险管理模式包括:(1)腰围、BMI、血压每次随访均应检测;(2)完整脂质谱测定;(3)糖代谢的筛查:① BMI超过30 kg/m2的PCOS妇女;②年长(>40岁)的或有GDM或糖尿病家族史的消瘦型PCOS妇女,正常糖耐量合并其它危险因素者不超过2年复查;IGT患者每年复查,并进行有效干预。个体化的PCOS诊疗方案的制定是临床管理的核心(图2)。


图2.PCOS诊疗流程


总结


PCOS的发病涉及神经内分泌及免疫系统的复杂调控网络,与遗传及环境因素密切相关,其发病机制至今仍未完全清楚。PCOS诊治的关键是完整准确地评估其体内存在的代谢及生殖异常,根据结果结合不同年龄段的治疗目标,制定个体化综合的诊疗方案。持之以恒的生活方式改善及长期有效的随访是维持PCOS妇女健康快乐一生的保证。


来源:中华内分泌代谢杂志, 2017,33(04): 341-346

注:本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权,仅限于非商业应用。

 

阅读次数:  

发表评论

今日推荐

SSI ļʱ
SSI ļʱ