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抗生素替代疗法

感染往往是患者入住ICU的主要原因。因此,尽管实施了抗生素管理方案(ASPs)以期加强抗生素的合理使用,仍有大于60%的ICU患者在住院期间接受了抗生素治疗。在大部分国家,抗生素的使用多是由于肺部感染,例如社区获得性肺炎(CAP)、医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)。细菌抗生素耐药现象日渐严重,特别是革兰阴性杆菌,如铜绿假单胞菌、克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌,而在欧洲国家,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的耐药现象趋于稳定或呈下降趋势。


在过去的十年,极少数的新型抗菌药物被研发出来,很少的抗菌药制药公司还要研制中。为了满足临床对抗菌药的迫切需求,人们提出了选择性的抗生素替代治疗。目前在ICU研究的非传统抗生素新策略中,我们关注到了单克隆抗体和噬菌体疗法,除此之外,还有抗菌疫苗、免疫刺激、抗菌肽和益生菌,这些新方法,在不久的将来,可能给我们带来鼓舞人心的结果。


非常可观的是最近正在研究的单克隆抗体疗法,它可以作为机械通气患者和细菌定值患者的预防性用药,也可以作为可疑感染和病原学明确的感染患者的治疗性用药。这些新策略,在过去受到限制,现因成熟或正在发展的实时诊断技术的出现,如PCR,它们重新被重视。


在侵入性导管病人中,铜绿假单胞菌是院内感染的革兰阴性的三大病原体之一,它可能是导致HAP高死亡率的重要原因。铜绿假单胞菌感染的治疗常常是棘手的,因为其对多数抗生素是天然耐药的,和其具有快速获得耐药性的能力以及毒力因素。抗铜绿假单胞菌单克隆抗体可能使传统抗生素治疗获益。


在一项17例HAP或VAP实验者和14例对照者的小型临床试验中,以抗铜绿假单胞菌单克隆抗体(O11)作为抗生素的辅助治疗,多次重复注射O11后,其产生了令人惊喜的结果,缩短了病人的临床好转时间,而未观察到该抗体的免疫原性。近期,一篇文章首次报道了使用抗铜绿假单胞菌PcrV单克隆抗体后,减少了ICU定植铜绿假单胞菌的机械通气病人的感染事件。欧洲的一项对铜绿假单胞菌PcrV和Pcl同时具有特异性的双抗单克隆抗体的研究正处于临床Ⅱ期试验中。该研究将此双抗体预防性地用于铜绿假单胞菌呼吸道定定植的患者。此外,更多有关铜绿假单胞菌的单克隆抗体也正在临床试验中。


ICU中,金黄色葡萄球菌也是另一导致患者血流感染、软组织感染、皮肤感染、下呼吸道感染的常见病原体。多重耐药菌的出现限制了抗生素的使用。金黄色葡萄球菌具有致病作用的毒素和毒力因子中,α-toxin、孔蛋白形成、溶菌酶是细菌侵入和致组织坏死的罪魁祸首。一项作为抗生素替代治疗的单克隆抗体研究正处于Ⅰ期临床试验中,研究将其用于治疗严重VAP患者,其能够与金黄色葡萄球菌特异性结合和中和α-toxin毒素。此外,另一项关于500例ICU机械通气患者的金黄色葡萄球菌α-toxin单克隆抗体的研究处于Ⅱ期临床试验。


相关的研究不仅局限于金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌,针对鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯杆菌的单克隆抗体也是研究热点。这些不仅代表着抗生素治疗上的改革,也说明对病人管理观念的转变,由抗生素预防性用药和治疗转向对病人的实时监控和免疫调节。


在ICU中,噬菌体疗法也是一种新兴的抗生素替代疗法。1900年,噬菌体疗法被发现和使用,因为抗生素的出现被遗忘,现今又重新被利用于临床中。噬菌体是一种普遍存在的专以细菌为宿主的病毒。相比于其他抗生素,它们降低了对宿主正常菌群造成损害的可能。溶菌性噬菌体被认为是优先的抗生素替代疗法。一些有关铜绿假单胞菌烧伤感染的噬菌体疗法的研究处于临床Ⅰ期、Ⅱ期试验阶段,例如联合噬菌体和抗生素对抗生物膜。另外一些研究正在评估抗葡萄球菌噬菌体鸡尾酒对鼻窦炎抗生素治疗效果不好和葡萄球菌切口感染患者的安全性。如果研究成功的话将可以用于解决ICU患者的严重皮肤感染问题。一项项目报道了利用新型的喷雾器向铜绿假单胞菌呼吸道感染的动物模型进行噬菌体鸡尾酒气道喷射治疗。类似方法用于治疗囊性纤维化的研究也在进行,这些都代表了VAP/HAP可选择的抗生素替代治疗。


完全无药可用等棘手的感染问题,加快了寻找感染预防和治疗新策略的脚步。噬菌体治疗可观的前景,在不仅的将来可能能够通过喷射法用于治疗严重假单胞菌呼吸机相关肺部感染。ICU长期住院患者中,单克隆抗体可作为抗生素的替代治疗,其可用于早期预防创伤患者葡萄球菌呼吸机相关性肺部感染和用于神经科病人假单胞菌感染或存在感染风险的VAP或HAP患者,也可能用于ICU中严重的多重耐药菌感染。


文献原文》》》alternatives to antibiotics

 

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