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蒽环类心脏毒性的症状、诊断、监测、防治一览

在乳腺癌、胃癌等肿瘤患者的临床诊疗过程中,蒽环类药物的应用是非常常见的。但是,其导致的心脏毒性通常持续性进展,不可逆而且具有累积性。


心脏毒性一旦发生,往往会影响抗肿瘤治疗和患者生活质量,严重者甚至可能危及患者的生命。如何做好蒽环类药物相关心脏毒性的诊断、监测和防治就显得尤为重要。


心脏毒性的临床症状

按照出现的时间进行分类,蒽环类药物导致的心脏毒性可以分成急性、慢性和迟发性心脏毒性 。


多数患者在接受蒽环类药物后可较快速发生心肌损伤,并且随着时间的延长愈加明显。在给予蒽环类药物的数年后,超过50%的患者可发生左心室组织和功能亚临床心脏超声变化,例如后负荷的增加或收缩能力的下降。


蒽环类或蒽醌类药物最大累积剂量推荐


蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。常用蒽环类药物导致心脏毒性的剂量可以进行换算。


蒽环类药物心脏毒性的诊断

概而言之,药物性心脏毒性指接受某些药物治疗的患者,由于药物对心肌和/或心电传导系统毒性作用引起的心脏病变,包括心律失常、心脏收缩/舒张功能异常甚至心肌肥厚或心脏扩大等。


抗肿瘤药物心脏毒性的定义,指具有下面的一项或多项表现,但不包含化疗/靶向药物使用早期发生的亚临床的心血管损伤:


◆左心室射血分数( LVEF) 降低的心肌病,表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低; 

◆充血性心衰( CHF) 相关的症状;

◆CHF 相关的体征,如第3 心音奔马律、心动过速,或两者都有; 

◆LVEF 较基线降低至少5%至绝对值< 55%,伴随CHF 的症状或体征; 或LVEF降低至少10% 至绝对值< 55%,未伴有症状或体征。


药物性心脏毒性的主要临床表现可为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶谱的变化,甚至导致致命性的心力衰竭,可以结合病史和临床表现,通过临床症状结合心电图、超声心动图以及同位素扫描等检查进行诊断。


NYHA心脏状态分类评估


目前,临床上主要是根据美国纽约心脏协会(NYHA) 关于心脏状态的分类评估或不良事件评定标准(NCI CTCAE 4.0)进行心脏毒性分级的评定。


CTCAE4.0中文版点击这里下载(流传最广,非官方版本,心脏毒性在6页)


心脏毒性的监测 

积极、有效地监测患者的心脏功能变化,可以有助于指导临床用药、优化治疗方案( 化疗/靶向药物、剂量强度和密度等) 。达到在不影响疗效的同时,使心脏毒性的发生率和程度降到最低的目的。


心脏毒性的监测方法包括心电图、超声心动图、心内膜心肌活检、生化标记物等等。


心电图和心肌酶谱检测为目前临床常规检测项目,但缺乏特异性。


左室射血分数(LVEF) 和短轴缩短分数(FS) 是常用的监测方法,可以区分危险人群,对预防心衰有重要意义。但是LVEF 正常者也可能有亚临床的心功能损伤,导致心脏损伤有可能被低估。


舒张功能障碍是蒽环类药物诱导的心功能障碍的早期表现。用心脏彩超检查心脏舒张功能对于早期监测心脏毒性是一个敏感的方法。


另外,心内膜心肌活检是特异性和敏感性较高的监测方法,不过是有创操作,仅在必要时可加以应用。


近年来,一些生物标记物如心肌肌钙蛋白(cTn)和脑钠肽( BNP) 等用作心脏毒性的生化检测指标,受到广泛关注。


心肌肌钙蛋白是肌钙蛋白的复合体的多肽亚单位。肌钙蛋白是参与肌肉收缩的重要调节蛋白,分别由源于不同基因的3个亚基组成:心肌肌钙蛋白C(cTnC)、心肌肌钙蛋白 T( cTnT) 和心肌肌钙蛋白Ⅰ( cTnⅠ) 。

在出现明显的 LVEF 变化前,cTnT /TnⅠ 即可检测到阿霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。 


BNP 浓度与心衰程度相关,是判定心衰及其严重程度的客观指标,也可依此评价心脏功能。


抗肿瘤化疗中,应定期监测 cTnⅠ(化疗结束时,结束后12、24、36、72小时,结束后 1 个月) 和BNP(化疗结束时、结束后 72小时) ,以降低心脏毒性的发生危险。


心脏毒性预防和处理

右丙亚胺( DZR) 是唯一可以有效地预防蒽环类药物所致心脏毒性的药物,目前在美国和欧盟等国家已经列入临床实践指南,并且广泛应用。


美国《ACC /AHA 成人慢性心力衰竭诊断治疗指南》中指出,右丙亚胺对接受蒽环类药物化疗的患者具有心脏保护作用,但需要注意的是,右丙亚胺是预防蒽环类药物心脏毒性,而非用于治疗蒽环类药物导致的心衰、心肌病等。


右丙亚胺使用注意事项


建议大多数的心力衰竭病人需要常规应用3 类药物: 血管紧张素转化酶( ACE) 抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂(ARB) 和β-受体阻滞剂治疗。


因为蒽环类药物引起的心衰/心肌病伴有快速性心律失常,在治疗蒽环类药物引起的心衰中,临床上通常使用β-受体阻滞剂对症治疗。


图片来源:蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013版)


其他的心脏保护剂,包括辅酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化剂( VC 和VE 等) 以及其他的铁螯合剂( 如去铁敏和EDTA) 等,或许也具有一定的心脏保护效果,但是用于防治蒽环类药物所致心脏毒性尚需进一步研究。


信源:

1.马军,秦叔逵. 蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013版),临床肿瘤学杂志.

2.Ganame J,Claus P,Uyttebroeck A,et al.J Am Soc Echocardiogr.

3.Marty M,Espie' M,Llombart A,et al. Annals of Oncology.

 

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