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[CRPC2017]程颖教授解读小细胞肺癌最新治疗策略与进展

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2017年6月16日,第十三届全国癌症康复与姑息医学大会(CRPC2017)于6月16日在安徽合肥正式拉开帷幕。在6月18日的化疗专场中,程颖教授以小细胞肺癌的治疗进展为题,以小细胞肺癌最新诊疗策略和进展为主线,CSCO指南推荐诊疗策略做副线,针对SCLC的治疗策略选择做出精彩解读,以下为详细内容。



小细胞肺癌的外科治疗

程颖教授介绍道,小细胞肺癌(SCLC)的外科诊疗策略经历了很长时间的“演变史”:

 

 

20世纪60年代左右,当时SCLC外科诊疗策略与非小细胞肺癌(NSCLC)相同,手术量很多但却较理想效果相去甚远,临床医生逐渐得到了SCLC不适宜进行手术治疗的结论。

 

2000年左右,经过多个研究的回顾性分析发现,对于早期的SCLC患者,进行正确的适应症选择,手术治疗可以达到令人满意的效果。

 

2000年至今,随着临床研究的深入,发现在cT1-2N0M0(Ⅰ期)患者中,SCLC手术治疗的地位又开始越来越被大家重视。


 

根据美国国家癌症数据库(NCDB)纳入2003年-2011年2301例cT1-2N0M0(Ⅰ期)SCLC患者的回顾性分析表明,对于淋巴结阴性的SCLC来说,无论是全组的数据分析还是倾向匹配分析,手术+辅助化疗较同步放化疗可提升患者的总生存(OS)近1倍(p<0.01)。

 

 

但是,2004年-2012年NCDB4849例Ⅰ期SCLC患者的统计分析表明,尽管对于T1-2N0M0的SCLC来说,手术+辅助化疗的5年OS高达47%,单纯手术的5年OS也可达到36%,只有24.6%的患者接受了手术治疗。

 

2007-2013年SEER的1902例患者的回顾性分析数据同样表明,手术+放疗较单纯放疗也可明显使早期SCLC患者获益。

 

所以,对于cT1-2N0M0(Ⅰ期)的SCLC患者来说,手术+辅助化疗或辅助放疗为最佳治疗手段。

 

局限期SCLC的PCI治疗

对于局限期的SCLC患者来说,全脑预防照射(PCI)的循证医学证据是1类证据,推荐局限期SCLC患者行25Gy/10f的PCI治疗。


 

但是,今年发表的最新的回顾性分析表明,对于术后SCLC患者是否均能从PCI治疗中获益尚需讨论。该研究纳入了349例SCLC患者,115名患者行PCI治疗,234例患者未行PCI治疗。


 

亚组分析表明,对于Ⅱ-Ⅲ期的SCLC术后患者来说,可以从PCI治疗中获益(Ⅱ期:36.4个月 vs 24.05个月,HR, 0.54;Ⅲ期:29.34个月 vs 21.16个月,HR, 0.54)。但是对于Ⅰ期SCLC术后患者,PCI未能使OS有意义的获益(HR=1.61,p=0.282)。

 

 

Ⅰ期SCLC术后患者中,是否行PCI对脑转移累积发生率也无有意义的影响。所以,Ⅰ期术后SCLC患者的脑转移发生率较低,PCI不能够降低脑转移风险,也不能改善患者的OS。


 

另一项最新发表的658例局限期SCLC患者(LD-SCLC)的回顾性分析表明,PCI组较non-PCI组可以有意义的降低死亡风险(HR, 0.73)和脑转移发生率(HR, 0.54)。

 

但是,在年龄>70岁的亚组中,无论是原发肿瘤直径<5cm还是>5cm,PCI均未能使患者的OS获益。

 

所以,对于70岁以上,尤其原发肿瘤>5cm的局限期SCLC患者来说,应该谨慎应用PCI治疗。

 

广泛期SCLC治疗方案选择

IP方案

对于广泛期SCLC(ED-SCLC)的一线治疗中,最近开展了许多伊立替康+顺铂(IP)方案与经典的伊立替康+顺铂(EP)方案对比研究。每个单一研究的结果不尽相同,但是在META分析中表明,IP方案可以使患者的OS获益。

 

所以在NCCN和CSCO指南中,IP方案均作为广泛期SCLC患者一线治疗的推荐方案(1类证据)。

 

但是这些临床证据中,伊立替康的最大应用剂量也只在65mg/㎡左右。所以,现在我国正在开展不同剂量IP方案治疗ES-SCLC患者的剂量爬坡Ⅱ期临床试验(CTONG1402)。


 

目前在CTONG1402研究中,伊立替康的爬坡剂量已达到了90mg/㎡,而并未发现由于提高剂量造成的严重不能耐受的毒性,生存数据结果尚待成熟。

 

EL方案

 


在ED-SCLC的一线治疗中,中国也进行了EL方案与EP方案的有效性与安全性对比的多中心,随机的非劣效性研究,结果表明,EL方案在PFS和OS上均无明显差异,但是毒性较大,目前作为CSCO指南中ED-SCLC一线治疗可选策略(2A类推荐)。


抗血管生成治疗

 

 

抗VEGF治疗也在ED-SCLC一线治疗中做出了尝试。最近在JCO发表的研究表明,ED-SCLC患者一线治疗中,贝伐珠单抗联合标准化疗可以改善患者的PFS,OS却无明显获益。

 

但是亚组分析表明,一线治疗后继续接受贝伐珠单抗维持治疗可以使患者得到生存获益(HR,0.60;p=0.011)。

 

PARP抑制剂

在今年ASCO上,PARP抑制剂在ED-SCLC中联合化疗的尝试在肺癌专场中做了口头汇报(ABSTRACT 8505),探究化疗联合Veliparib或安慰剂在ED-SCLC一线治疗中的有效性与安全性。

 

 

结果表明,veliparib联合双药化疗科明显改善ED-SCLC患者的PFS,但是OS未见有意义的获益。

 

程颖教授指出,在SCLC中患者的BRCA突变概率很低,如果PARP抑制剂在SCLC领域中有所突破,需要发现更多的Biomarkers以筛选出更多获益人群。


广泛期SCLC的PCI治疗

 


10年前,EORTC研究的结果发布在新英格兰杂志上,结果表明ED-SCLC患者缓解后行全脑放射治疗(PCI)可降低有症状脑转移发生率,改善患者的OS。但是最近发现,该研究设计存在很多问题,结果尚需进一步讨论。

 

 

今年发表在Lancet2017的研究表明,虽然ED-SCLC患者缓解后行PCI治疗能降低脑转移发生率(p<0.0001),但是未能改善患者的OS(p=0.094)。

 

所以,在2017年CSCO临床指南更新时,将ED-SCLC患者缓解后行PCI治疗从1类证据降为2A类证据,纳入可选策略中。建议ED-SCLC患者中,应慎重选择PCI治疗。

 

SCLC的多线治疗

 

对于SCLC的二线治疗,仅有拓扑替康为1类证据,其余化疗方案(伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、异环磷酰胺)等在NCCN指南、CSCO指南中均为2A类推荐。

 

 

今年JCOG 0605有关节拍化疗的相关研究是最受关注的。节拍化疗除了针对肿瘤细胞之外,也能在调节肿瘤微环境,抑制血管生成,活化抗肿瘤免疫起到一定作用。

 

结果表明,对治疗后复发的SCLC患者,节拍化疗可以延长患者5.7个月的OS和2.1个月的PFS,结果令人惊喜。

 

但是,节拍化疗组的3/4级血液学毒性明显增高,更多患者因毒性减量或延迟治疗。关于节拍化疗的最佳药物组合、合理剂量、应用频率、持续时间、适应人群等等问题尚需进一步研究探索。


Rova-T

Rova-T是一种人源化的DLL3单克隆抗体偶联DNA损伤剂,其在SCLC的二线治疗中也有一定的探索。


 

今年在Lancet上发表的Rova-T治疗复发SCLC的Ⅰ期研究中显示,其治疗SCLC在PFS和客观缓解率(ORR)上均可带来明显的获益,尤其在DLL3+≥50%的患者中,缓解率更高。


 

无论在患者二线、三线治疗中,Rova-T较化疗相比均表现出了更高的有效率和1年生存时间。

 

现在,Rova-T正在进行DLL-3 Cut-off值的选择,一线治疗或维持治疗的尝试以及联合化疗、免疫治疗的相关探索。

 

帕唑帕尼

帕唑帕尼是一种分子多靶点的抗血管生成药物,关于其二线研究的结果也于今年发表。结果表明,对于SCLC二线治疗来说,帕唑帕尼可以提高敏感复发(一线治疗后>90天复发)亚组的生存结局,而对非敏感复发亚组(一线治疗后<90天复发)的试验由于效果较差而提前终止。

 

研究结果也表明,根据CTCs分层可以预测患者的PFS,CTCs可以作为SCLC治疗影像学应答的可靠替代标志物。


 

安罗替尼

 

我国另一个多靶点的抗血管生成药物的安罗替尼在SCLC三线及三线治疗以上患者中的临床试验也正在开展中,数据尚需成熟。

 

 


SCLC的免疫治疗

免疫治疗在SCLC的领域已有了很多探索。总结起来有四个特点:

 

主要针对一线治疗、二线治疗及维持治疗,主要针对于广泛期的患者,对于局限期的研究相对较少;

 

这些研究以联合治疗为主,包括与化疗与靶向药物的联合等等。

 

有关Biomarkers研究以探索性研究为主,作为筛选标准的研究较少;

 

中国参与的相关研究比较有限。

 

Ipilimumab

 

程颖教授介绍的第一个研究为化疗联合或不联合Ipilimumab在一线SCLC患者中应用的CA184-156研究。研究结果表明,ipilimumab不能改善ED-SCLC患者的生存。

 

 

今年ASCO上,关于Nivolumab联合或不联合Ipilimumab在SCLC中二线、二线以上治疗的Checkmate 032研究后续研究结果(ABSTRACT 8503)做出了口头汇报。结果表明,ipilimumab联合nivolumab可获得较nivolumab单药更高的ORR(23% vs 11%)和OS(7.8个月 vs 4.1个月)。

 

在NCCN指南中,nivolumab ± ipilimumab也作为了SCLC患者二线治疗的推荐方案。

 

Pembrolizumab

Pembrolizumab治疗PD-L1+的晚期实体瘤的Ⅰb期研究入组了24名PD-L1≥1%的标准治疗失败的SCLC患者,结果表明pembrolizumab单药可以获得33.3%的ORR。

 

 

Pembrolizumab单药可获得1.9个月的PFS和9.7个月的OS,显示出了良好的抗肿瘤活性。

 

Atezolizumab


 

在Atezolizumab在实体瘤中的Ⅰa期研究中,也入组了SCLC的患者。研究结果显示,在全组患者中,mPFS可达1.5个月(RECIST1.1),mOS可达5.9个月。


并且在TC2/3或IC2/3亚组中,患者的mOS可达20.1个月,在该探索研究初步说明了在SCLC中通过Biomarkers精准选择获益人群的重要性。

 

 


程颖教授介绍,目前关于Atezolizumab 联合化疗治疗一线ED-SCLC的IMpower 133研究也已经在中国启动,患者正在入组中。

 

维持治疗

 

 

今年ASCO上,Pembrolizumab在EP方案有效的SCLC中进行维持治疗尝试的Checkmate 451研究也在大会上做了口头汇报(Abstract 8504)。

 

研究结果表明,pembrolizumab维持治疗的中位PFS为1.4个月,中位OS达9.2个月,可以看到在SCLC维持治疗中,免疫治疗可以达到较高的OS水平。

 

小结

最后,程颖教授总结称:

 

Ⅰ期SCLC手术应作为首选治疗策略,发挥越来越重要的作用,手术与其他治疗结合将成为早期SCLC提高生存的最佳治疗模式;

 

PCI是SCLC治疗的重要组成部分,但不适用与所有患者,对于Ⅰ期SCLC可能不会从PCI中获益,老年患者、ED-SCLC患者是否进行PCI治疗应慎重选择;

 

新的化疗药物及化疗方案将为ED-SCLC一线治疗提供更多选择;

 

节拍化疗、抗体偶联药物、多靶点抗血管药物可成为复发耐药SCLC患者的新希望;

 

免疫靶向治疗在多种实体瘤中高奏凯歌,希望能够打破SCLC治疗的桎梏。


 

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