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帕金森病伴发抑郁患者杏仁核结构和功能异常的影像学研究

作者:屈洪颖,高勇安,梁佩鹏,李坤成,首都医科大学宣武医院放射科

 

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是中老年人常见的神经系统退行性疾病,主要以静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿势平衡障碍等运动症状为主。近年来,帕金森病的非运动症状特别是抑郁愈来愈受到广泛关注。由于对帕金森伴抑郁患者(depression with Parkinson’s disease,DPD)诊断的困难以及入选被试的病情及评价标准的差异,不同调查中帕金森患者抑郁的发病率相差较大,波动在4%~90%之间,平均发病率为30%~50%。而实际上,PD后抑郁的患者中仅有20%能够得到治疗。

 

如果DPD患者得不到及时有效治疗,其将会面临自身残疾和生活质量降低的双重风险。因此,及早发现并及时干预对DPD患者来说极为重要。

 

1.DPD的概述

 

帕金森以路易小体的沉积为主要的病理学特征,大量路易小体沉积和路易神经突的减少导致多巴胺能神经元的减少,当黑质内多巴胺神经元减少70%左右时即出现帕金森典型的运动症状(运动迟缓、肌张力增高、静止性震颤)。杏仁核是最容易受到路易小体侵袭的脑内结构之一,在早期PD患者的杏仁核中就已有超过4%的神经元内检测到路易小体。杏仁核为边缘系统的重要结构,主要参与情绪调节,在情绪刺激的评估、识别以及针对刺激产生特定情绪中发挥重要作用。PD患者早期杏仁核受损,可使患者情绪障碍早于运动症状出现,并且情绪障碍的严重程度与运动受损程度无相关关系。杏仁核在DPD患者的发病机制中具有重要作用,目前对于DPD患者的杏仁核研究主要集中在多巴胺能(dopamine)、5-羟色胺能(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲肾上腺素能(noradrenaline)等神经功能方面。与此同时,也有越来越多的学者从结构和功能的角度研究DPD患者杏仁核的异常改变。本文将从DPD基于体素的形态学测量技术(voxel based morphometry,VBM)、扩散张量成像(diffusion tensor Imaging,DTI)、功能磁共振成像(function MRI,fMRI)、正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography,PET)、单电子发射计算机断层显像(single photon emission computed tomography,SPECT)五个方面对DPD的杏仁核结构和功能异常改变进行综述。

 

2.DPD的结构MRI研究

 

2.1基于体素的形态学测量

 

VBM是一种无偏技术,已被广泛应用于观察活体神经解剖结构。它是基于体素水平对大脑MRI影像进行分析,通过定量计算大脑局部灰、白质密度和体积的改变,从而精确地显示脑组织形态学变化的一种技术。Surdhar等应用VBM的方法对12名PD患者,其中包括6名DPD、6名非抑郁帕金森患者(non depression with Parkinson’s disease,NDPD)及6名正常人进行了对比研究,发现与正常对照相比,DPD患者的双侧杏仁核体积减小,此外VanMierlo等对67名PD患者(包括40名DPD及27名NDPD)进行研究也发现DPD患者的双侧杏仁核体积减小,经过校正后,右侧杏仁核体积减小程度仍有意义,且右侧杏仁核体积与DPD患者抑郁程度呈负相关关系,路易小体沉积导致杏仁核神经元丧失,从而引起杏仁核体积减小,而杏仁核体积减小则会进一步致使其活性及功能出现异常,从而出现情绪问题。

 

然而Huang等应用VBM的方法对38名PD患者(19名DPD、19名NDPD)及28名正常人进行研究时,并未发现DPD患者的杏仁核体积发生变化,针对杏仁核的VBM研究结果的不同,总结主要有以下原因:1)可能与研究被试数量少及不同研究中选取的被试标准或其他相关混杂因素不同有关;2)虽然DPD患者在病理检测中发现杏仁核路易小体的沉积及其体积的减小,但是Huang等研究中被试病情较轻,其杏仁核的体积改变细微,而应用VBM等影像学方法未能检测出这种细微变化,从而导致阴性发现。

 

2.2DPD的DTI研究

 

DTI能显示水分子各向异性扩散的强度和方向,追踪白质纤维走行,评估组织结构完整性和连续性。最常用的量化指标有:部分各向异性(fractional anisotropy,FA),平均弥散系数(mean diffusivity,MD)。当脑组织某部分因退行性改变、炎症或血管病变发生神经元或轴突的损伤和丢失时,即会出现MD值升高,FA值降低。Huang等应用DTI和基于纤维束的空间统计方法(tract-based spatial statistics,TBSS)研究了30名PD患者(15名DPD,15名NDPD)的全脑神经纤维的完整性,发现DPD患者左侧钩束的FA值下降,并且左侧颞叶深部神经纤维的FA值与DPD患者抑郁程度呈负相关关系,钩束是额叶与皮层下结构联系的重要神经纤维,钩束神经纤维完整性破坏提示自额叶至皮层下结构(包括杏仁核)上下调节通路受损,上下调节通路受损学说是抑郁发生的重要的神经机制理论。此调节通路受损导致杏仁核无法接受额叶正常的调节作用,从而产生情绪问题。

 

然而Surdhar等应用DTI方法在对12名PD患者(6名DPD、6名NDPD)及6名正常人的脑内神经纤维完整性进行研究时,并未发现三组被试钩束、侧脑室周围白质神经纤维完整性具有统计学差异。造成上述两项研究结果的不同可能有以下原因,首先Surdhar等研究中被试数量较少,可能会造成统计分析过程中出现偏倚,其次Surdhar等研究采用感兴趣区的研究方法,导致研究结果很大程度上依赖于所选择的脑区,最后,杏仁核至眶额回的神经纤维仅为钩束神经纤维的一部分,在对结果进行分析时,钩束内正常的神经纤维会掩盖病变神经纤维,而导致阴性发现。

 

3.DPD的fMRI研究

 

fMRI作为近年来一种新兴的先进技术,应用于人脑功能的研究,主要包括任务相关和静息态两种模式,后者无须任何任务设计,对存在不同程度运动障碍的PD患者来说较易配合。目前静息态fMRI分析方法主要有三种:区域性同源方法、功能连接和低频波幅分析(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)。ALFF与前两种相比,着重测量区域低频活动的幅度,静息态脑血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent,BOLD)信号认为在低频范围内有其生理意义,因而可用于判断脑区活动的异常情况。Huang等运用静息态fMRI的方法对42名PD患者(21名DPD,21名NDPD)及26名健康人进行了研究,通过采集并比较三组被试杏仁核的ALFF发现与正常人、NDPD相比,DPD左侧杏仁核活性增高,并且单独与NDPD比较时,DPD右侧杏仁核与前额叶功能连接减弱。

 

Sheng等同样应用静息态fMRI的方法对41名PD患者(20名DPD、21名NDPD)进行研究时发现DPD左侧杏仁核与相邻脑区的局部一致性降低,且杏仁核与前额叶功能连接减弱。Hu等应用静息态fMRI的方法在对20名DPD、39名NDPD、41名正常人进行研究时,以杏仁核为感兴趣区探讨杏仁核与大脑不同结构之间的功能连接情况,同样发现杏仁核与前额叶功能连接增强,此外Hu等还发现杏仁核与小脑功能连接减弱而与距状回、丘脑背外侧功能连接增强。

 

Luo等对早期未用药物治疗的PD患者(29名DPD、30名NDPD)进行了研究,除发现前额叶-边缘系统功能连接减弱外,还发现壳核与杏仁核功能连接减弱。以上研究均证明DPD患者存在杏仁核的功能异常及前额叶-边缘系统(包括前额叶与杏仁核)的功能连接异常,前额叶、杏仁核被认为是调节情绪的关键结构,杏仁核对外界刺激做出反应,产生相对应的情绪,同时杏仁核还接受来自高级皮层的调控,DPD患者前额叶与杏仁核的调控通路遭到破坏,致使杏仁核的活动不能受到相应调节,从而出现情绪障碍,导致抑郁发生。此外Hu等、Luo等分别发现杏仁核与小脑、壳核功能连接异常,对于这些不同发现,应与研究方法及选取的被试情况差异有关,因此还需要更多针对这方面的研究。

 

4.DPD的SPECT和PET研究

 

SPECT/PET通过选择性利用可靠的放射性示踪剂,不仅可以有效地反映PD患者黑质纹状体多巴胺能神经元缺失的情况,还可以对脑内非多巴胺神经递质(5-HT、去甲肾上腺素和乙酰胆碱)系统进行功能显像,反映病程中相应神经递质系统功能障碍的情况,从影像学角度为一些PD相关临床症状提供神经生化研究基础。Remy等应用11CRTI32PET对20名PD患者(8名DPD,12名NDPD)的脑内神经递质进行对比研究,发现DPD患者右侧杏仁核内多巴胺、去甲肾上腺素转运体含量减少,另外Boileau等应用11CDASBPET对7名DPD及7名正常人进行研究,发现DPD患者中除多巴胺、去甲肾上腺素神经递质减少外,在边缘系统还存在5-羟色胺受体的减少及其再摄取的增加,导致该区域5-羟色胺的减少,Ballanger等应用PET和18F-MPPF对12名PD(4名DPD、8名NDPD)及7名正常人进行研究也同样发现在边缘系统中5-羟色胺受体的功能异常参与帕金森抑郁症状的产生及进展。杏仁核与蓝斑核相互联系,并且接受来自中脑被盖、黑质的多巴胺、去甲肾上腺素神经纤维的投射,神经递质的减少,提示DPD患者杏仁核与蓝斑核、中脑被盖、黑质连接环路破坏。此外5-羟色胺系统参与DPD患者情绪变化的病理生理。

 

5.总结与展望

 

目前针对DPD发病机制的影像学研究并不多,在结构影像上多集中反映患者杏仁核参与的额叶-皮质下通路的异常。功能上研究发现DPD患者与杏仁核相联系的基底节、边缘系统、脑干异常,这些异常包括低灌注、糖代谢降低、单胺类和非胺类神经递质调节的失常及BOLD信号、功能连接的减弱。上述影像学检查均能够在活体水平上实时反映DPD患者结构和功能的改变,为临床医师判断患者发生抑郁的原因、严重程度以及决定是否需要予以抗抑郁药物、选择何种抗抑郁药物治疗提供了直观的依据。

 

目前由于帕金森伴发抑郁与原发抑郁临床表现相似并且PD患者抑郁症状经常被运动症状掩盖,导致临床医生对于DPD的诊断出现困难,因此更需要深入及特异的影像研究辅助临床作出诊断;现今针对DPD杏仁核的影像研究大都以杏仁核整体为研究单位,以后研究还需进一步提供DPD患者杏仁核亚区层次的更加精细影像学研究资料;最后,今后还应开展更多的针对DPD患者抑郁治疗前后脑结构及功能改变的对比研究,为临床的诊断及治疗提供更多帮助。

 

来源:医学影像学杂志2017年第27卷第1期


 

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