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第十四次全国白血病·淋巴瘤会议│白鸥教授:套细胞淋巴瘤新靶向药物进展

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中华医学会第十四次全国白血病·淋巴瘤学术会议在哈尔滨盛大召开,在骨髓瘤专场上,来自吉林大学白求恩第一医院的白鸥教授对套细胞淋巴瘤治疗演进与新靶向治疗进展进行了精彩报道, 简要整理如下:


套细胞淋巴瘤(MCL)是B细胞淋巴瘤的独立亚型,恶性程度高、病理组织学形态多样,占非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的6%。MCL临床病程多呈侵袭性,迄今为止MCL仍为不可治愈淋巴瘤,中位生存期仅3年。


一、病理特征

 

目前多认为MCL起源于套区内层未受抗原刺激的淋巴细胞;按细胞形态可分为经典型及变异型(母细胞样、多形性、小细胞性、经典型等)。除了B细胞免疫标记以外,还特别表达CD5,CyclinD1和SOX-11+。SOX11在CyclinD1阴性或阳性的MCL中均有表达,在成熟淋巴细胞中表达不明显,因而可作为MCL更特异的生物标记。遗传学特征为t(11;14)(q13;q32)。


2016版MCL分型为ISMCL、经典型MCL和白血病型MCL,其中白血病型MCL占10~15%。



MCL多发于老年人群,中位发病年龄65-67岁,男性多于女性。多数患者确诊时为Ⅲ~Ⅳ期,虽然淋巴结起病常见,但大部分同时存在广泛的结外侵犯及骨髓侵犯。


二、预后


国际预后指数(IPI)评分系统在MCL中的区分度不佳,在IPI的基础上制定出MCL国际预后指数(MIPI)。经调整的MIPI系统包括4项:白细胞总数、LDH、ECOG、年龄。Ki-67指数是MCL一个较好的预后指标,Ki-67高的MCL患者预后一般更差。



母细胞性MCL通常都伴随有高p53基因突变以及高Ki-67指数,因此预后更差。另外,SOX11、CDKN2A缺失和TP53基因突变,Myc的高表达以及miR-18b的过表达,都有可能与MCL的预后不良相关,需要更多的研究来证实。


结合Ki-67指数和MIPI评分系统能将MCL患者进一步分为不同预后的四组,这种联合评分系统(MIPI-c,表2)在年龄≥65岁、<65岁以及是否接受大剂量阿糖胞苷治疗患者中均具有良好的区分度,值得推荐。


三、MCL治疗概况与演进


目前,MCL还没有标准的一线治疗,治疗主要依据MIPI、年龄、是否合并有并发症、是否适合移植进行分层治疗。在利妥昔单抗时代以前,主要是用CHOP/CHOPE方案等传统化疗,但疗效差,总体反应率(ORR)为13%-31%,5年OS<30%。利妥昔单抗时代,利妥昔单抗联合CD20单克隆抗体进行治疗,R-CHOP方案使患者完全缓解率(CR)超过30%,对PFS和OS无显著差异;随后,应用强化方案联合造血干细胞移植(ASCT)可改变患者的长期生存,ORR可达ORR90%、CR60%-70%、5年OS>70%。近年来,随着新靶向药物联合治疗的发展,MCL患者的疗效得到进一步改善。


1.  MCL的分层治疗


MCL分层治疗主要分为两个方面。


第一个方面为年龄小于65岁,无并发症,适合移植,可耐受高强度治疗的患者。这类患者诱导治疗首选大剂量阿糖胞苷高强度诱导方案同时联合利妥昔单抗,随后自体干细胞巩固治疗。研究发现,R-HyerCVAD,R-CHOP/R-DHAP和R-CHOP+HDAraC等方案可延长年轻患者的PFS和OS。



另一方面是年龄大于65岁或虽小于65岁但不适宜移植,不能耐受增强方案或ASCT的患者。目前主要着重于免疫化疗,包括R-CHOP方案、R-FC方案、R联合苯达莫司汀(B-R)方案以及R-BAC。多项研究对比了这些方案的疗效。结果发现,R-CHOP方案的总生存率显著优于RFC方案,BR方案的PFS显著优于R-CHOP方案,并且BR方案毒性反应减小,服药方便。因此,这类患者首选BR方案,但苯达莫司汀在我国尚未广泛应用,因此R-CHOP仍是目前我国临床上比较首选的方案。


2.  新靶向药物进展


虽然数十年来MCL的治疗已显著改善,但仍有部分患者在高强度治疗后复发,且复发后预后极差,总生存不足2年,并且继发性MDS和AML发生率也随之增加。另外,老年患者对高强度治疗不能耐受。因此,诸多问题的解决方法寄托于新靶向治疗。随着对NF-KB、BTK、PI3K/AKT/mTOR等信息传导通路的深入理解,多种靶向新药研发用于B细胞肿瘤的治疗,如硼替佐米、来那度胺、Ibrutinib、Idelalisib和替西罗莫司等。



硼替佐米


硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂,可选择性抑制蛋白酶体的活性,从而抑制肿瘤细胞的生长并诱导其凋亡。3期临床研究LYM-3002中,487例初治MCL患者随机接受R-CHOP或VR-CAP(bortezomib替代长春新碱)治疗,中位随访40个月,CR为42% vs 53%,中位反应持续时间18.0 vs 42.1个月,OS 56.3月 vs 未达到;4年 OS 54% vs 64%,PFS 14.4月 vs 24.7月。安全性分析显示,VR-CAP组不良反应发生率较高(38% vs 30%),但研究中未减少用药剂量,延迟治疗、终止治疗以及治疗相关死亡率均为增加,严重不良反应较低。因此,VR-CAP方案可能成为初治MCL,不行ASCT患者的标准治疗。


第58届ASH大会报道了VcR-CVAD方案治疗MCL的长期随访数据。30例入组患者(中位年龄61岁)接受了VcR-CVAD方案(利妥昔单抗、硼替佐米、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、地塞米松),随后接受利妥昔单抗巩固治疗和维持治疗。结果显示,6年PFS和OS的分别为53.1%和69.8%,<60岁 vs ≥60岁患者的PFS和OS无显著差异,5年后未观察到MCL复发,且未增加远期毒性。因此,VcR-CVAD方案可作为初治MCL的有效选择之一。


来那度胺


研究发现,来那度胺单药治疗57例复发/难治性MCL(R/R MCL)患者,ORR 35%,CR/CRu 12%,PR 23%,中位PFS为8.8m,中位OS未达到,这就表明来那度胺治疗R/R MCL有效。另外,研究人员比较了来那度胺和研究者选择治疗254例R/R MCL患者的疗效,中位随访15.9个月,来那度胺单药治疗可明显延长PFS,且不良反应可以耐受。目前正在研究来那度胺与其他方案联合治疗的疗效。


Ibrutinib


研究发现,Ibrutinib单药治疗111例R/R MCL患者,中位随访15.3个月,ORR为68%,CR为21%,PR为47%,中位PFS为13.9个月,中位OS未达到。同时,研究人员发现,硼替佐米、基线水平以及高危因素不影响Ibrutinib的疗效。2013年11月,FDA批准了该药治疗MCL。但2016年发表于《柳叶刀子刊》的一项亚组分析提示,Ibrutinib不能改善Ki67增高的MCL患者的不良预后。


替西罗莫司


替西罗莫司是雷帕霉素重要的衍生物,为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白受体(mTOR)的抑制剂。替西罗莫司可阻止瘤细胞生长,使肿瘤体积缩小,还能诱导肿瘤细胞自噬。


有研究显示,替西罗莫司的单药试验显示不同剂量对MCL患者都有一定疗效。Ⅲ期试验观察替西罗莫司治疗复发/难治性MCL患者,ORR 22%,CR为2%,PR为20%,药物不良反应为粒细胞和血小板减少。



另有研究应用替西罗莫司加利妥昔单抗治疗复发/难治性MCL,结果显示ORR 59%,CR率19%,PR率40%。此外,替西罗莫司与硼替佐米、来那度胺和苯丁酸氮芥等药物联合应用都取得较好的疗效。


新药联合化疗方案


基于这些新药在研究中表现出来的疗效,研究人员开展了一系列研究探讨新药联合化疗对初治MCL的疗效。结果表明,新靶向/双靶向治疗方案能进一步改善非ASCT MCL患者的预后。



另有研究探讨了新药联合靶向治疗后进行维持治疗,MCL缓患者的疗效得到了进一步改善,EFS和OS均达100%。


四、结语


MCL是一种高度异质性、组织学形态多样的B细胞肿瘤,具有相对特征性的t(11;14)(q13;q32)遗传学异常,在小部分CCND1阴性的MCL中可能存在CCND2易位或过表达,细胞核SOX11的表达增加可以有助于鉴别诊断。MIPI、Ki-67、CDKN2A、TP53基因缺失及CCND1突变等新型分子指标作为MCL的预后评估因素。


利妥昔单抗、中高剂量阿糖胞苷和一线ASCT使年轻MCL患者预后得到较大提高,对于老年患者,采用新型药物联合低强度化疗诱导并且序贯利妥昔单抗维持治疗可以显著提高患者生存。


目前,肿瘤治疗的新靶点及其靶向药物层出不穷。研究者将这些新的靶向药物用于控制肿瘤的发生、发展,从而形成了新的治疗理念。现在的研究热点是几个靶向药物相互联合治疗MCL,相信这种联合治疗具有良好的应用前景。


注:文中图片均来源于白鸥教授PPT


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