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第十四次全国白血病·淋巴瘤会议│张会来教授:PD-1/PD-L1信号通路在淋巴瘤中的研究进展

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中华医学会第十四次全国白血病·淋巴瘤学术会议在哈尔滨盛大召开,在淋巴瘤专场上,来自天津医科大学肿瘤医院的张会来教授对PD-1/PD-L1信号通路在淋巴瘤中的研究进展进行了精彩报道, 简要整理如下:



近年来,肿瘤免疫治疗一直是非常热点的话题,这种疗法是通过调动机体的免疫系统,增强抗肿瘤免疫力,从而抑制和杀伤肿瘤细胞。其中最重要的免疫治疗突破是程序性死亡因子1受体(anti-PD1)及其他免疫检查点抗体和嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T疗法)。


一、PD-1/PD-L1信号通路在淋巴瘤中的作用机制


PD-1是一种免疫共抑制分子,亦属于CD28家族。PD-1主要表达在T细胞、B细胞、自然杀伤细胞的膜表面。PD-1有2个配体,即PD-L1和PD-L2。PD-L1主要表达于成熟的CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞、单核细胞、树突状细胞(DCs)、巨噬细胞等造血细胞及一些非造血细胞,如内皮细胞、胰岛细胞、肥大细胞等的膜表面。

 


机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子,肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2,导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活。PD-L1与PD-1联接后,T细胞功能被抑制,不能向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。 PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合,阻断负向调控信号,使T细胞恢复活性,从而增强免疫应答。PD-1和PD-L1的抑制剂在多种肿瘤中疗效显著。


2014年上市以来,美国FDA陆续批准了PD-1的六大适应症,比如:黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌、尿路上皮、头颈部鳞癌等等。


二、PD-1/PD-L1分子的HL中的表达、意义与靶向治疗进展


有研究发现,大多数新诊断cHL出现PD-L1/L2基因改变。HL中PD-L1表达上调原因总结如下:① 9p24.1基因扩增使PD-L1和PD-L2基因拷贝数增加从而过表达PD-L1和PD-L2;② EBV+经典HL通过EBV编码基因的异常激活而上调PD-L1;③AP-1是PD-L1基因中的增强子,AP-1在HL R-S细胞中持续激活,因此可以通过上调PD-L1的启动子活性过表达PD-L1;④CIITA基因重排导致PD-L1表达增加。HL中R-S细胞高表达PD-L1和PD-L2分子,由此推测HL患者可能在使用PD-1抑制剂治疗后临床获益。


1.  Nivolumab


Nivolumab是一种完全人源化的IgG4抗PD-1单克隆抗体。在1期研究中,Nivolumab 在治疗复发/难治HL患者中显示出了惊人的疗效,ORR为87%,CR为17%,其余患者病情稳定;24周的PFS为86%。2016年5月17日,基于两项单臂多中心试验结果,FDA加速审批了Nivolumab用于cHL已经复发或自体造血干细胞移植(HSCT)和移植Brentuximab vedotin后疾病进展的治疗。另有新研究(Checkmate 205)数据显示,Nivolumab在广泛患者亚群中持续获益。


2.  Pembrolizumab


Pembrolizumab是另一种新型人源化PD-1单克隆抗体。Ⅰb期临床研究结果显示,经ASCT治疗失败或无法接受或拒绝ASCT的复发/难治HL患者接受Pembrolizumab单药治疗24周后,ORR达到66%,CR为21%, PR为45%,并且大多数患者表现出不同程度的疗效反应或肿瘤缩小。


三、PD-1/PD-L1分子的B细胞NHL中的表达、意义与靶向治疗进展


在体外,PD-1和PD-L1相互作用不仅可调节T细胞,而且可影响其他PD配体细胞信号表达的传导,如树突状细胞和自然杀伤细胞。某研究结果表明,PD-1/PD-L1配体可下调B细胞受体信号通路,该通路对B细胞肿瘤生长和增殖非常重要。PD-1途径激活主要是外来抗原存在下,过度免疫反应逃逸所致。


1.  PMBCL


原发纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)最早作为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的亚型被正式提出,与其他类型DLBCL的基因表达谱有较大差别,而与cHL相似。LCA、cyclinE、CD79a与BOB1可以帮助区分PMBCL与cHL。而c-Rel与TRAF1可以帮助与其他DLBCL相区分,细胞核c-Rel与胞质TRAF1主要在PMBCL中表达,在DLBCL中表达较少。其分子特点为:p53变异,9p区域扩增,bcl与MAL基因过表达,胞质IgVH基因、bcl、PIM-1、PAX-5、RhoH/TTF以及c-myc的改变,NF-κB的激活等。


在1期研究中,10例可评估患者经PD-1单抗治疗后,ORR为40%,CR为10%,肿瘤反应率为80%,持续反应时间超过1年。目前2期研究正在进行。


2.  DLBCL


DLBCL占成人NHL的30%~40%,是其最常见的亚型。Kiyasu等利用PD-L1和PAX-5双免疫标记技术检测了1253份DLBCL活检样本中PD-L1表达水平。该研究显示DLBCL肿瘤细胞[PD-L1(+)]和肿瘤微环境细胞[mPD-L1(+)]中均有PD-L1的表达。统计学分析发现,PD-L1(-)DLBCL患者OS明显优于PD-L1(+)患者,由此可知PD-L1表达也是影响预后因素之一。



2016年ASH年会也报道了一项PD-L1表达对DLBCL预后的影响,结果显示对于PD-L1表达程度不同的患者,中位生存期会有所差异,如表达超过30%的患者的中位生存期为33个月,而未超过30%的患者为106个月。


3.  治疗进展


Nivolumab在复发/难治性NHL中也表现出一定的疗效。



第58届ASH年会上,一项研究报道了Nivolumab在5例原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)和2例外周T细胞淋巴瘤(PTL)中的疗效。结果显示,4例患者获得CR,1例PR,中位PFS为9个月。另外,会上也报道了Nivolumab在蕈样肉芽肿和Sézary综合征中的疗效,ORR达38%,CR率为4%,随访32周时治疗有效者持续反应率达89%。


今年4月份,Blood杂志上发表了一篇研究,7例NK/T细胞淋巴瘤患者经Pembrolizumab治疗后均产生治疗反应,2例CR,3例临床CR和影像学CR,2例PR;中位治疗7个周期,并随访6个月,5例患者仍保持CR。另外,研究人员也探讨了Pembrolizumab在早期进展CLL和Richter转化(RT)的疗效,结果显示RT患者的ORR为40%,中位OS为10.7个月,但复发性CLL患者ORR为0;安全性分析显示,3级以上的不良反应发生率为60%,但毒性可控。


四、挑战及前景


首先,值得关注的问题及挑战是安全性管理。研究显示,PD-1/PD-L1抑制剂的致命毒性反应少见,如心肌炎、肺毒性及致盲等,3~4级不良反应发生率约12~14%,免疫相关性不良反应事件值得关注。


另外,目前存在争议的问题是:这种药物应用于一线治疗还是二线治疗?用于一线治疗时,免疫系统未被抑制,可以更好地激活,获得更好的疗效,而有的学者认为用于二线治疗时,随着化疗药物可大大缩小肿瘤,并且随着更多抗原的释放以及肿瘤耐药后获得更多突变产生新异抗原,能够更多地激活免疫系统。因此,未来需开展更多研究明确这一争议。


PD-L1表达水平与PD-1抗体疗效之间的关系也值得进一步研究。PD-1/PD-L1治疗后的疗效评估也有待确定。



总体来说,针对免疫检定点PD-1所研发肿瘤免疫治疗策略在多种类型淋巴瘤中均展示出疗效显著且耐受性良好的特点。其未来与其他药物或方案(如来那度胺,利妥昔单抗,放疗,CRA-T疗法)联合应用将使得淋巴瘤的治疗方式更加丰富,并为进一步提高患者疗效及生存提供新方向。另外,还要继续探讨新的免疫分子通路和肿瘤免疫逃逸新机制、耐药机制以及更多更准确的生物标记物,从而扩大免疫治疗的适应症,以及进一步探讨与其他方案联合应用的疗效。


注:文中图片均来源自张会来教授PPT。


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