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第十四次全国白血病·淋巴瘤大会│黄晓军教授:单倍体移植的现状及进展

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中华医学会第十四次全国白血病·淋巴瘤学术会议在哈尔滨盛大召开,在骨髓移植专场上,来自北京大学人民医院的的黄晓军教授对单倍体移植的治疗进展及现状进行了精彩报道, 对其整理如下:



白血病是严重危害人民健康的重大疾病,相比传统化疗方案,造血干细胞移植在很多方面具有优势,因此是白血病有效的治疗方案。造血干细胞移植的前提条件是有正常的造血干细胞来源。传统的供者选择要求供受者间人类白细胞抗原(HLA)配型相合。但在我国,随着独生子女家庭的普及,HLA相合的同胞供者逐年减少,其应用受到极大的限制。因此,供者来源困难长期以来成为制约HSCT发展的一个不可逾越的瓶颈。



一、单倍体移植进展


单倍体造血干细胞移植是目前全球都在推动发展的移植技术,它可以作为替代性供者解决很多临床实际问题。我国在HLA不合移植技术方面,近年来取得重大进展,开创了单倍型移植的新方法。


有研究自1996年开始对G-CSF诱导免疫耐受进行系列研究;证明G-CSF和抗胸腺球蛋白诱导免疫耐受是非体外去T细胞单倍体移植成功的关键;建立基于G-CSF和抗胸腺球蛋白的多项预处理技术;建立基于单倍体移植后新型供者淋巴细胞输注的白血病复发防治体系;建立基于生物预警标记的单倍体移植后aGVHD的分层干预模式;建立适合单倍体移植特点的感染合并症防治体系。


另外,研究发现G-CSF联合抗胸腺球蛋白诱导免疫耐受,保证了单倍体移植的植入,降低了抗宿主病发生率,这也正是近年来我国移植领域最主要的发展——北京方案。哈佛大学的Alyea教授在Journal of Clinical Oncology杂志发表的述评以及常英军,黄晓军等同期发表的研究发现,生物标记物高危组患者的CVHD发生率高于低危组,这就表明精准分层科能降低急性GVHD风险。



此外,不同疾病、不同病理特点以及不同患者可采取不同的个性化移植方案,进而提高疗效。如通过增强免疫抑制治疗重型再障贫血,一线和二线总生存率达86~89%;对高龄患者采取个性化方案,生存率也得以改善;对于难治复发患者,可利用微小残留和抗宿主病指导多次干预方案,2年生存率也明显提高。


二、谁是最佳供者


近年研究表明,组织配型不合不是供者选择标准,组织配型不合不影响疗效;供体特异性抗体阳性移植排斥、植入不良高,而年轻、男性供者的GVHD发病率低,生存率较高。



经过一些列研究,我们形成了供者选择优化选择原则,并已被国际上广泛应用(下图):



研究发现,对于血型合、年轻男性单倍型要优于同胞全合供者,移植前残留病变阳性高危单倍型也优于同胞全供者,这就促使单倍体移植供者也有可能成为移植首选,对造血干细胞移植60年经典规则带来了挑战。


另外,对于单倍体移植后侵袭性真菌感染,可以考虑进行真菌分层防治,从而提高移植患者的生存。


三、“北京方案”


近年来,中国大陆移植技术最主要的发展,是G-CSF联合抗胸腺细胞球蛋白的非去T单倍体移植方案(即北京方案)的应用。机制主要包括:G-CSF可以在供者体内降低T细胞的反应性,并促进Th1向Th2分化,同时促进外周血和骨髓中包括造血干细胞、树突状细胞、单核细胞以及髓系起源的抑制细胞(MDSC)在内的多种细胞的扩增,ATG主要在供者体内起到去除T细胞的作用,同时又通过Treg途径起到一定的作用。



北京方案的植入率可达99%, 且骨髓联合外周血的植入率显著高于单独使用外周血移植的植入率。在应用北京方案的情况下,HLA位点不相合已不再是一个预后不良因素。ATG的使用量增加可以降低移植物抗宿主病(GHVD)的发生,所以在应用北京方案时,通过优化ATG的使用剂量,可以降低GHVD的发生。同时,这也使得在HLA位点即使不合的情况下,GVHD的发生也不会增加。


目前,北京方案已国际上得到广泛推广。



北京方案的疗效在全球领先,关键技术应用将有望改变全球造血干细胞移植格局,进而使得几乎所有白血病患者均有可能通过抑制获得治愈。



对于急性白血病而言,有研究显示北京方案的疗效与非血缘移植疗效一致,但优于单份脐带血移植。


四、结语


目前而言,全球单倍体移植迅猛发展。综合供者可及性、供者获取费用及等待时间、移植后细胞治疗、社会资源以及移植预后等多方面的优势,单倍型将有可能取代骨髓库、脐血库。



注:文中图片均来源自黄晓军教授PPT。


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