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Blood:Isatuximab联合来那度胺和地塞米松治疗RRMM的疗效


过去的十年中,对多发性骨髓瘤(MM)患者的治疗有了显著改善。新的治疗方法,包括蛋白酶抑制剂(PIs;硼替佐米、卡非佐米和ixazomib),免疫调节药物(IMiDs,沙利度胺、来那度胺和泊马度胺),以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂(帕比司他和vorinostat),已作为多种联合方案一线或二线治疗这类患者,较传统方案提高了反应率和无进展生存期。


Isatuximab(ISA)是一种人源抗CD38单克隆抗体,通过直接靶向肿瘤细胞和免疫细胞参与杀死肿瘤细胞,单药或与其他方案联合应用均具显著的临床疗效。

 

1期研究纳入了35例RRMM患者,初步结果显示,Isatuximab耐受性很好,ORR为24%。另一项1期研究的初步结果显示,Isatuximab与来那度胺和地塞米松联合应用时,疗效更显著,ORR为58%。近日,该研究的最终结果已发表于国际期刊Blood杂志上。


该研究分为2个阶段。最开始,Isatuximab每隔一周一次(Q2W),分为3,5或10 mg/kg三个剂量组。随后,每周一次(QW),10或20 mg/kg,持续4个剂量,最后改为Q2W。


研究人群


Isatuximab Q2W组纳入前一次治疗难治或进展的MM患者,且既往接受过至少2种抗MM方案;Isatuximab QW/Q2W组纳入既往接受过至少2种抗MM方案治疗,并接受过来那度胺治疗后的患者。


受试者年龄不小于18岁,KPS≥60%,绝对中性粒细胞计数≥1×109/L,血小板计数≥75×109/L,血红蛋白10≥g/dL;丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和胆红素≤1.5 × 正常值上限;肌酐清除率≥30mL/min,空腹血糖≤150mg/dL。


研究设计


该研究为1b期、多中心、开放性、剂量递增型研究。Isatuximab,IV,联合标准剂量的来那度胺(25mg,若肌酐清除率≤60mL/min,剂量调整为10 mg;第1~21天),地塞米松 40mg(第1,8,15和22天),28天为1周期。在Q2W治疗时,分别在每周期的第1和15天给予isatuximab 3,5或10 mg/kg。在QW/Q2W治疗时,第1周期给予isatuximab 10 或20 mg/kg,随后进行Q2W(QW/Q2W)。在Q2W治疗阶段,计划初始输液速率为175 mg/h,20 mg/kg QW/Q2W治疗时为250 mg/h,在10 mg/kg QW/Q2W治疗时为175或250 mg/h。主要研究终点为确定isatuximab联合来那度胺和地塞米松时的最大耐受剂量(MTD),次要终点为评估isatuximab的安全性,药代动力学以及有效性。


研究结果


2013年2月至2015年8月,共计57例患者接受了isatuximab联合来那度胺和地塞米松的治疗,其中24例患者入组剂量递增阶段(3 mg/kg Q2W,n = 4;5 mg/kg Q2W,n = 3;10 mg/kg Q2W,n = 6;10 mg/kg QW/Q2W,n = 3;20 mg/kg QW/Q2W,n = 8),另外33例患者入组剂量扩展阶段(10 mg/kg Q2W,n = 18;10 mg/kg QW/Q2W,n = 9;20 mg/kg QW/Q2W,n = 6)。数据分析截至2016年5月26日。结果显示,研究中仅出现1例剂量限制性毒性事件(20 mg/kg QW/Q2W时,3级肺炎),MTD未达到。最常见的isatuximab相关不良事件为输注相关反应(56%),其中84%的患者为1/2级,并且主要发生在首次输注时。


图1  输液反应发生情况


疗效评估显示,总反应率(ORR)为56% (29/52),并且在10 mg/kg Q2W和10/20 mg/kg QW/Q2W治疗时相近。42例可评估来那度胺难治性患者的ORR为52%。中位无进展生存期为8.5个月。Isatuximab暴露与剂量成正比;Isatuximab与来那度胺的药代动力学看似无关。


图2  有效性数据分析


研究结论


该研究数据表明,isatuximab联合来那度胺和地塞米松对既往接受过治疗的复发难治性患者是一种有效且易耐受的联合方案。


编译自:A phase 1b study of isatuximab plus lenalidomide and dexamethasone for relapsed/refractory multiple myeloma.Blood 2017 129:3294-3303

 

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