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为何说胰腺癌新辅助治疗已成为“流行”趋势?

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潜在可切除的胰腺癌(BRPC)是指在临床上很难从可切除和局部晚期胰腺癌相鉴别的那一大部分“灰区”肿瘤,将BRPC转化为可切除病灶,进行手术治疗无疑可使患者获益明显。2017年7月15日,Oncology上在线发表了一篇综述,根据最新的文献汇总,探讨BRPC的定义、新辅助治疗策略选择、疗效评估等问题,如下是精要内容。


BRPC的定义


现在,BRPC的明确解剖学定义的模糊主要源于NCCN、MDACC、AHPBA/SSO/SSAT和Alliance for clinical trials in Oncology四个指南的差异。


如果对现有的文献进行解读,那么一定要对该文献应用哪种指南定义BRPC心中有数。拿AHPBA/SSO/SSAT指南来说,相比于其它三个指南,其定义最为保守。


例如,只要任何临近肠系膜上静脉(SMV)都会定义为BRPC。而根据NCCN指南,很多AHPBA/SSO/SSAT定义的BRPC都会定义为可切除的肿瘤。


所以,直到该标准统一之前,在查阅临床试验和文献时一定要留心对BRPC的不同定义。


按较严格标准来说,胰头部和钩突部肿瘤包括下列情形之一就可定义为BRPC:


肿瘤临近肠系膜上动脉(SMA)(图1);


 


小段临近或包绕肝总动脉;


SMV——门静脉汇合处血管闭塞或扭曲(图2),但血管上下均具有合适的内径进行血管重建。


 


胰体和胰尾部BRPC的定义为与腹腔动脉接触小于180度(也就是≤50%),或大于180度但未侵及主动脉,胃十二指肠动脉也未受任何侵袭,保留完整(具体左右半胰腺癌的定义不同,见表1)。


 


为了根据生物学和生理学对BRPC进行区分,MDACC指南提供了两种另外的非常有用的预后分类:A型和B型。


A型基于上面提到的解剖学内容。B型还有可疑但是未确诊的转移病灶,包括影像学提示的肝脏可疑病灶、未被活检确认的可疑远处淋巴结、活检确认的区域淋巴结转移、CA19-9水平大于1000U/ml。


这些患者也能满足BRPC的定义,因为他们具有单纯接受手术治疗失败的高危风险。


BRPC新辅助治疗的基本原则


胰腺癌的标准治疗方法为手术序贯辅助化疗(只有一小部分可切除的患者能够做到)。不能切除的胰腺癌需直接接受化疗或放疗。而BRPC的治疗需经过多学科的团队合作,尽量让患者可以接受安全、成功的手术切除术。


由于定义不明、治疗方案选择优劣本身不明确、根据特定患者选择对的治疗方案更为困难,再加上各个中心的临床医生都有自己的选择喜好和偏倚,使得BRPC综合管理难上加难。


总的来说,文献报道中将BRPC新辅助治疗后,行手术治疗的比例还是很高的(有的队列高达85%)。


我认为,可能只有小半患者在重分期时真正转化成了局部可切病灶,而大半患者是因为出现远处转移灶或者不能耐受治疗毒性才寻求手术治疗,但是新辅助治疗仍然值得尝试。


并且,BRPC新辅助治疗的目标也不只有达到阴性切缘那么简单。有的BRPC患者有很高的远处转移风险,有的需要进行很复杂的血管切除和重建才可以达到手术目的,他们有很高的术后并发症风险,影响辅助治疗的开展。


所以,新辅助治疗的获益包括如下几个方面:


提供患者一个获得最好生存结局的可能;


提供术前治疗后,可以降低术后并发症风险,进而降低术后辅助治疗延迟风险;


对影像学不可见,但是公认在胰腺癌中发生非常早的远处微转移进行治疗;


将肿瘤降期,提供R0切除可能。


尤其是在一些患者中,尽管可以将病灶完全切除,但是在手术时有可能有肿瘤微转移,这些人非常适合新辅助治疗。


新辅助化疗研究进展


PRODIGE协作组的随机对照试验ACCORD,探究FOLFIRINOX(亚叶酸钙、5-FU、伊立替康和奥沙利铂)对比吉西他滨在PS评分较好的转移性胰腺癌一线治疗中的有效性及安全性,对胰腺癌的管理有着重要意义。


FOLFIRINOX组的18月生存率为吉西他滨组的3倍(18.6% vs 60%; HR, 0.57; 95%CI: 0.45-0.73; p< 0.001),该研究让临床医生在转移性胰腺癌患者中广泛应用该方案。


而且自结果公布以后,FOLFIRINOX在新辅助化疗中的应用也越来越多,不仅为了手术降期,也为了治疗微转移病灶,因为手术后快速出现远处转移的患者真是太常见了。


2015年Forrone等发表了BRPC和局部晚期胰腺癌应用FOLFIRINOX方案新辅助治疗胰腺癌的最大样本的回顾性分析。与未接受新辅助治疗相比,接受FOLFIRINOX治疗明显降低了淋巴结阳性率(35% vs 79%),周围神经浸润(72% vs 95%)的比例。


FOLFIRINOX新辅助治疗组的BRPC患者的中位总生存期比与可手术切除的,未接受新辅助治疗直接手术的患者要高(p=0.008)。


其他应用FOLFIRINOX的新辅助治疗研究也显现出了相似的结果。有的队列研究中,接受新辅助治疗后,R0切除率可达90%。


很显然,胰腺癌新辅助治疗的热情直线升高。但是,我们也有必要了解,2014年国际胰腺手术研究小组发表了新辅助治疗的共识中指出,当肿瘤未明显侵及血管,或者可以进行血管重建时,不推荐BRPC患者接受新辅助治疗。


该推荐基于一个BRPC患者接受或不接受新辅助治疗后手术的多中心数据库的回顾性分析,结果不支持血管受侵是预后不良因素。


从而,我们的临床实践中,会对不能耐受FOLFIRINOX方案,或者没有血管受侵的肿瘤直接行手术切除,而不行新辅助化疗,除非具有像高CA-199水平等其它高危因素。


对于不能耐受FOLFIRINOX但是肿瘤临近动脉的患者,我们偏向行吉西他滨+放疗的新辅助治疗,序贯手术治疗。


我们也在研究吉西他滨+白蛋白紫杉醇方案的有效性和安全性。在转移性疾病的一线治疗中,选择FOLFIRINOX还是吉西他滨+白蛋白紫杉醇基于患者的功能评分和并发症。


在新辅助治疗中,我们更多应用的是改良FOLFIRINOX方案(mFOLFIRINOX),如果考虑患者不能耐受,再考虑给予患者吉西他滨+白蛋白紫杉醇。



辅助放疗


总的来说,胰腺癌新辅助放射治疗的时机、方式和持续时间都有很多争议。在BRPC的管理中,放射治疗的争议更加明显。


对于临近动脉的肿瘤来说,为了防止阳性切缘的发生,同步诱导放化疗是尤为重要的。现在正在进行多个优化BRPC治疗管理的临床试验(NCT02241551, NCT03099265,NCT01661088)。


BRPC患者的常规放射治疗剂量为50.4Gy/28f,并同步化疗。对于是否可以应用IMRT或SBRT进行进一步提高剂量尚存争议。


有临床研究表明IMRT在BRPC中的剂量分布更为优化,可以提升更大的照射剂量。


也有在局部晚期胰腺癌(LAPC)和BRPC的回顾性研究中,应用25-35Gy/5f的大分割治疗的报道,尽管其在胰腺癌中的适应症很窄。


另一个单中心的研究表明,SBRT在BRPC新辅助治疗中的应用是安全的,并且可以为一些患者提供R0切除的可能。


Alliance的研究A021501正在探究术前化疗联合或不联合超分割术前放疗在BRPC患者中的疗效对比。


新辅助治疗持续的时间


新辅助治疗持续的时间也需要进一步的研究。维斯康星医学院制定了什么时候选择继续新辅助治疗和手术的标准流程。


流程考虑到最佳的手术“窗口期”。他们的队列研究纳入了接受FOLFIRINOX和吉西他滨+白蛋白紫杉醇的患者(根据ECOG评分选择方案),治疗时间为2个月后重新分期评估。


将疗效评价为SD及以上的患者继续接受放化疗,序贯手术治疗。


在这些患者中,对于诱导治疗效果更加好的一些患者来说,该研究团队延长了放疗前的化疗时间,尽可能使系统治疗的效果最大化。对于效果没有那么好的患者来说,在2个月治疗后直接行同步放化疗。


很多其他标准提倡在诱导治疗效果较好的患者中,应在治疗进展时再进行手术。但是我们认为,在疾病进展之前进行手术治疗才是最优选择,以免错失手术机会。


这个治疗策略是胰腺癌新辅助治疗的一大亮点。


疗效评价


影像学可能对于新辅助治疗的评估远远不够,因为RECIST标准并和病理缓解的概念完全不同。


所以,对于没有远处转移和并发症,CT扫描提示局部进展,但是还在可切除与不可切除之间的范围内的患者来说,也应该接受手术治疗。


当新辅助治疗后,手术前影像学表现提示局部进展时,患者可能从术前肠系膜上动脉活检中获益。


Ferrone等发现,尽管FOLFIRINOX治疗后影像学仍然提示不可切除,但是92%的肿瘤最后还是得到R0切除。


在这些患者中的病理学分析提示,有一些病灶为治疗后的纤维化,而不是有活性的肿瘤。其它的研究也发现,单纯靠影像学评估新辅助治疗的疗效往往不准确。


这需要多学科团队对BRPC患者共同管理,确定不会落下可以切除肿瘤的患者。


BRPC管理中CA-199的地位和应用


CA19-9是大多数胰腺癌患者都会分泌的抗原,已经被临床证实是胰腺癌的标记物。


尽管现有证据CA19-9水平升高的价值局限在梗阻性黄疸患者中,对于正常胆红素的患者来说,CA19-9在解救和新辅助治疗中均有一定的地位。


CA19-9水平对评估新辅助治疗疗效起到了十分重要的作用。回顾性分析表明,治疗后CA19-9的水平是BRPC患者的独立预测因子。


Ferrone等的研究中表明,有些患者经FOLFIRINOX治疗后,尽管影像学提示患者的疗效不明显,但是患者的CA19-9水平下降。这些患者大部分都成功接收了手术治疗,并且切缘阴性。


所以,CA19-9水平是胰腺癌新辅助治疗的十分有用的评估手段,尤其是对于应用FOLFIRINOX方案的患者来说。


Tips


在美国胰腺癌的治疗,已经逐渐偏向于新辅助治疗+手术切除。除了对于肿瘤不临近血管,或者不能耐受新辅助治疗的患者来说,新辅助治疗可能不是首选。


对于肿瘤临近动脉的患者来说,强烈推荐行新辅助放化疗。


对于BRPC的患者来说,MDT团队的合作十分重要。


新辅助治疗期间的辅助用药(包括止吐、水化等)不容忽视。


营养支持、并发症处理、物理疗法等也在新辅助治疗过程中起到重要作用。


现在,关于胰腺癌的新辅助治疗已经有了一些良好的循证医学证据,并且证据会越来越多。


来源:New Treatment Options and Management Considerations in Borderline Resectable Pancreatic Cancer, Oncology, published online on July 15, 2017.

 

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