[BOA 2017]陈功教授：IDEA研究究竟带来哪些启示

2017年7月7日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）携手美国临床肿瘤学会（ASCO）于“临床肿瘤学新进展学术研讨会――(Best of ASCO® Event in China)于上海富悦大酒店召开。会上，陈功教授对LBA1、3503以及3505三个摘要的内容进行汇报和精彩解读，下面是陈功教授对IDEA研究做出的汇报以及进一步思考和点评，以下是详细内容。

背景与试验数据

背景

陈功教授介绍道，2004年MOSAIC研究确立了含奥沙利铂六月方案为Ⅲ期辅助治疗的标准方案。但是后来慢慢发现，奥沙利铂是具有剂量累计的神经毒性，6个月的FOLFOX方案约12.5%的患者有3级以上神经毒性。

如果累计毒性达到一定程度，可能会不可逆。在停药48个月时大约仍有10%的患者有1级毒性，1%患者仍有3度以上毒性。

所以，如果能缩短治疗时间，同时不降低疗效，那么对患者和卫生保健资源均可以带来获益。

主要设计

该究设计比较简单（见下图）。

全球分别在12个国家，开展了6项独立、设计相似的临床研究，其汇总分析结果即为今年ASCO上报道的IDEA研究（LBA1）。

该研究为非劣效性设计，主要研究终点为无病生存期（DFS），主要分析的为修改的意向性治疗人群，并预设了根据T/N分期进行亚组分析。

由于2004年MOSAIC研究的数据加入奥沙利铂降低了24%的复发风险，所以经过肿瘤学家与患者的IDEA共识，将非劣效界值设定为1.12（试验可能出现的统计学假设如下图）。

 

6大试验中患者的整体特征较为均衡，但是也有两个因素6大研究间差别较大：

第一，在英国的SCOT和日本的ACHIEVE研究中，T4分期的患者较多（29% & 28%）。陈功教授指出，这可能与临床诊断过程中，T3和T4a不容易鉴别相关；

第二，在美国的C80702研究中，CAPOX方案为0%，日本为75%，这可能会影响后续的结果。

研究结果

 

结果表明，在依从性方面，3月组较6月组完成比率明显提高。

治疗毒性方面，3月组也较6月组3度以上神经毒性明显降低（FOLFOX组：3% vs 16%; CAPOX组：3% vs 9%）（见上图）。

主要研究终点mITT人群DFS方面，3月组的3年DFS较6月组少0.9%（74.6% vs 75.5%; HR, 1.07 95% CI, 1.00-1.15）。

主要研究终点DFS的HR下限刚好落在1.0上，上限已经跨过1.12，结果为“非劣效未达成”。

研究者将预设的危险分级低危亚组（T3N1）和高危亚组（T4或N2）进行分析，结果表明低危组3月较6月达成了非劣效。而高危组达成了劣效性。

在没有预设分层的化疗方案相关亚组分析中，CAPOX方案达成了非劣效性，而FOLFOX方案达成劣效性。

将危险度和化疗方案综合分析，主要研究终点DFS的结果如下图。

总结

研究者对该项研究的结果做出了总结（下图所示）。

 

但是，研究不应该只关注研究结果，更应该深思其给予我们什么启示。

IDEA研究的合作者针对该研究的结果一起进行了临床考量的讨论，总结出如下五个要点：

第一，需要针对DFS损失和减少神经毒性的利弊做出权衡；

第二，需要总生存结果的进一步更新；

第三，由于方案是由研究者自由选择的，随机分组时没有预设方案，所以不同研究的CAPOX方案使用比例不同，所以方案疗程的互相作用可能导致了不同结果。

第四，由于研究设计时选择方案不是随机化，FOLFOX方案与CAPOX方案的DFS可能有潜在的选择偏倚。

第五，两种方案的不同表现可能与化疗方案的给药间隔和方式有关，尚需进一步研究证实。

IDEA研究组指出，对于低危（T1-3 N1）患者来说，可以推荐3个月的辅助化疗疗程。但对高危患者来说应该综合考量，再对患者治疗持续时间进行确定。

陈功教授点评

最后，陈功教授对IDEA研究进行了自己的点评。陈教授指出，1990年之前，结肠癌患者应用5-FU化疗需持续12个月；

到了1998年，又有循证医学证明5-FU方案持续6个月与12个月等效，改变了标准方案持续时间。后来，5-FU单药3个月证实劣效于6月，确定了6月5-FU辅助方案为标准方案。

 

2004年，奥沙利铂的加入进一步使患者生存获益，但是当时的研究设计是“想当然”的联合5-FU行6个月治疗。IDEA研究之前，从来没有一个随机对照研究关注过奥沙利铂在辅助化疗中最佳疗程的问题。直到2007年IDEA研究启动，才有了今年ASCO上的结果。该研究结果虽整组分析未达到主要终点，但是足够临床医生引起重视。

对于化疗方案之间疗效的差异尚需进一步的研究证实，在中国也需要验证性试验。而FOLFOX方案的耐受性较CAPOX更好，这也是IDEA研究可能造成选择偏倚的原因之一。

对于Ⅲ期肠癌来说，既往治疗模式是相同的。IDEA研究开创性的表明，根据危险分级的不同，辅助治疗模式也应该存在差异。

但是根据IDEA研究分层为高危组的人群中，T1-2N2的患者生存率较高，是否危险分层可以做出进一步改进也有待深思。

 

最后，陈功教授总结道，IDEA研究将会改变他个人的临床实践。以后Ⅲ期结肠癌的辅助化疗将为“危险度+耐受性+治疗意愿”的个体化治疗模式，呼吁大家可能是时候做一些改变了。