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[CHRS2017]郦明芳:华法林的规范应用与管理

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近年来,房颤抗凝已经进入了新型口服抗凝药(NOAC)治疗时代。虽然NOAC跟华法林相比有很多优势,但是真实世界中仍有很多需要长期抗凝的患者在使用华法林。2016年ESC指南推荐,瓣膜性房颤、机械心脏瓣膜或中度、重度二尖瓣狭窄患者只能使用华法林抗凝;对于非瓣膜性房颤患者,CHA2DS2VASc评分较高者应首选NOAC,但是考虑到国内患者的治疗费用问题,仍有很多患者需要华法林治疗。2017年6月30号,第十八届中国心律学在北京召开。在本次大会的心房颤动论坛中,来自江苏省人民医院心血管内科的郦明芳老师以“华法林的规范应用与管理”为题做了精彩报告。


表1 华法林优、缺点


一、药代动力学及作用机制


华法林是一种应用历史悠久的药物。1941年,双香豆素正式作为药物使用,主要为灭鼠药;1948年,双香豆素类似物华法林获得生产专利;1951年,因使用维生素K治愈华法林中度患者,开启了华法林抗凝治疗研究;1955年,华法林第一次在心脏病患者中使用。其药代动力学特点包括:


◈ 经胃肠道迅速吸收,生物利用度高

◈ 口服90分钟后达血药浓度峰值

◈ 半衰期36~42小时

◈ 与血浆蛋白结合(主要是白蛋白)

◈ 主要经肝脏代谢

◈ 量效关系受遗传和环境因素的影响


华法林能够抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X的活化,有效的预防房颤患者的卒中事件(风险降低67%)。凝血因子II、VII、IX、X转化为活性蛋白过程中需要经过羧化,该过程需要还原型维生素K、氧分子和二氧化碳的共同作用,而华法林能够减少还原型维生素K,抑制凝血因子的活化。


人体中的华法林以S-华法林和R-华法林两种形式存在,其中前者活性是后者的5倍。S-华法林主要由CYP2C9代谢,其代谢产物仅有微弱的抗凝作用。CYP2C9酶活性下降会导致华法林在体内的清除减慢。华法林通过抑制肝脏环氧化物还原酶复合体(VKORC),使无活性的氧化型维生素K无法还原为有活性的还原型维生素K,干扰凝血因子羧化,发挥抗凝作用。VKORC1基因突变导致其对华法林的敏感性发生变化。由此可见,华法林的代谢和药效受基因变异的影响。


二、华法林的检测


1.凝血酶原时间(PT)


◈ PT的测定是在血浆中加入外源性的凝血活酶,在体外激活外源性凝血系统,计算血浆发生凝固的时间;

◈ 每一个批次的凝血活酶的致凝活性都不同,这样即便同一份血浆,使用不同的试剂测得的PT不同,无法比较。


2.国际标准化比值(INR)


◈ 标准化的PT

◈ INR=PTR x ISI,ISI为国际敏感指数,代表凝血活酶的促凝活性;PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值;INR值越高,华法林的抗凝作用越强,对应的出血风险也增加。


表2 INR目标值


房颤患者服用华法林的预后部分取决于维持在治疗范围INR的时间(TTR)。


三、华法林抗凝注意事项


◈ 起效需2~7天;

◈ 如需快速抗凝,可同时予以肝素,INR达到目标范围后停用肝素;

◈ 增减的剂量在5~20%;

◈ 过量后处理方案:

① INR 3-5,无出血,无需手术,减少剂量;

② INR 5-9,无出血,停药;

③ INR>9,停药并给予口服维生素K;

④ 急诊手术和拔牙时,可口服维生素K1(2-5mg),INR将在24小时内降低;

⑤ 有严重出血或华法林过量(INR>20)时,可根据情况应用维生素K1(10mg),新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每12小时可重复给予维生素K1;


四、影响华法林药效的因素


1.药物与食物


很多药物及食物可与华法林发生相互作用,增强或者减弱华法林的抗凝作用。


表3 可能与华法林发生相互作用的药物



表4 可能与华法林发生相互作用的食物



2.伴随疾病对药效的影响


◈ 肝功异常时凝血因子合成减少,华法林作用加强;

◈ 发热、甲亢等高代谢状态时导致维生素K依赖的凝血因子分解代谢增加;

◈ 心衰加重伴肝淤血加重;

◈ 晚期肾脏疾病降低CYP2C9活性;

◈ 高龄患者血浆维生素K依赖凝血因子水平下降;

◈ 腹泻、呕吐可影响药物吸收。


五、特殊情况下的华法林抗凝


1.冠心病  无论是ACS还是择期PCI患者,都需要三联抗栓治疗。此时需注意INR不应过高,保持在2.0-2.5之间;


2.需行有出血风险的外科手术或诊断性操作  没有机械心脏瓣膜或非血栓栓塞高危的患者应考虑暂停OAC(使用INR低于治疗范围达48小时),不用肝素过渡;机械心脏瓣膜或血栓栓塞高危的房颤患者在停用OAC期间,应考虑应用肝素来过渡。


3.急性卒中或TIA患者  此类患者开始抗栓治疗前,应该控制高血压;进行CT或磁共振成像来排除脑出血;如果存在出血,不应给予抗凝剂;在无出血情况下,可在卒中后3-6-9-12原则;大面积脑梗死有转化为出血的风险,开始抗凝的时间应该推后;如不存在脑梗死或出血,应尽快考虑OAC治疗。


4.哪些人群仍然适合华法林?


◈ 患者已经在服用华法林,INR稳定且易控制;

◈ 经济原因不能接受新型抗凝药;

◈ 不能接受一日两次服用;

◈ 慢性肾功能不全(GFR<30 ml/min)


专题链接>>>第十八届中国心律学大会

 

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