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肾脏疾病高尿酸血症诊治指南解读

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肾脏疾病是高尿酸血症的重要病因,而高尿酸血症也是慢性肾脏病(CKD)最常见的并发症之一。高尿酸血症可加重肾脏病的进展和心脑血管并发症的发生,是导致CKD、心脑血管疾病和代谢性疾病发生与发展的独立危险因素。


CKD患者高尿酸血症的治疗原则


1. 避免摄入高嘌呤食物如动物内脏,控制肉类、海鲜和豆类等摄入;多饮水,避免饮酒及富含果糖的饮料;低盐饮食,规律锻炼。


2. 全面筛查高尿酸血症相关心血管疾病风险并积极控制,包括高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖、冠心病、心力衰竭、外周动脉疾病及吸烟等。


3. 避免应用可升高血尿酸的药物,包括噻嗪类和袢利尿剂、某些抗结核药、小剂量水杨酸类药物、 某些降糖药(磺酰胺类和双胍类降糖药)、含有乙醇的药物、左旋多巴、环孢素A、他克莫司等(见下表)。


可引起血尿酸升高的药物和机制


4. 适当碱化尿液。尿pH6.2-6.9有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出,尿pH > 7.0易形成草酸钙及其他种类结石,因此碱化尿液过程中要密切监测尿液pH值,并及时调整用药方案。常用药物包括碳酸氢钠、枸橼酸及其钾钠合剂 。


5. CKD患者降尿酸药物治疗指征和血尿酸控制靶目标与是否发生痛风、原发病、是否透析、是否 合并心脑血管疾病等有关。


6. CKD合并高尿酸血症患者降尿酸药物的选择原则


◆ 对于 eGFR <30 ml/min/1.73 m2 或接受透析治疗的CKD患者,建议使用抑制尿酸生成的药物。


◆ 对于合并肾结石的CKD患者,建议使用抑制尿酸生成的药物。


◆ 对于eGFR≥30 ml/min/1.73 m2且不合并肾结石的CKD患者,若24 h尿尿酸排泄率<4 200 µmol/1.73 m2,可选择抑制尿酸生成的药物或促进尿酸排泄的药物;若24 h尿尿酸排泄率>4 200 µmol/1.73 m2时,则建议选择抑制尿酸生成的药物。


◆ 使用促进尿酸排泄药物的治疗过程中,应充分饮水和碱化尿液,定期随访尿量、尿液pH、尿结晶、尿尿酸排泄率和泌尿系统超声,尿液pH应控制在6.2-6.9,24 h尿尿酸排泄率不宜超过4200 µmol/1.73 m2。若在尿尿酸排泄率超过4 200 µmol/1.73 m2的情况下血尿酸仍无法达标,应改用抑制尿酸生成的药物;或者减小促进尿酸排泄药物的剂量,并联合应用抑制尿酸生成的药物。


◆ 使用别嘌醇前如条件允许,建议进行HLA- B5801基因检测,若为阳性,应避免使用别嘌醇。对肾功能减退患者,别嘌醇的最大剂量应根据eGFR 调整,若在根据eGFR调整的合适剂量下血尿酸无法达标,应改用非布司他或促进尿酸排泄药物,后者也可与别嘌醇联用。


◆ 若抑制尿酸生成或促进尿酸排泄药物单药治疗不能使血尿酸水平达标,可以考虑联合治疗。


◆ 若抑制尿酸生成药物和促进尿酸排泄药物单药足剂量治疗或联合治疗血尿酸水平无法达标,有条件时可加用或改用尿酸氧化酶。


7. 所有降尿酸药物均应从低剂量开始使用,逐渐加量,直到血尿酸降至目标范围。


8. 应根据药物的代谢动力学以及患者肾小球滤过率调整药物剂量。


CKD非透析患者高尿酸血症的治疗


降尿酸药物治疗时机


无痛风患者在非药物治疗3个月后血尿酸≥420 µmol/L时可给予降尿酸药物治疗;痛风患者血尿酸≥360 µmol/L、严重痛风患者血尿酸≥300 µmol/L时,应给予降尿酸药物治疗。


血尿酸控制靶目标


建议控制血尿酸<360 µmol/L;合并严重痛风的CKD患者(痛风石、慢性关节病变、痛风反复发作>2 次/年):建议控制血尿酸<300 µmol/L;其他 CKD患者:建议控制血尿酸在年龄、性别所对应的正常范围,一般建议血尿酸<420 µmol/L。不建议应用药物长期控制血尿酸<180 µmol/L。


非药物治疗


避免高嘌呤饮食,严格戒饮各种酒类,尤其是啤酒和黄酒;肥胖者,建议采用低热量、平衡膳食,增加运动量,以达到理想体重;保证充分饮水,以保持每日尿量2 000 ml以上;积极控制与高尿酸血症相关的心血管疾病危险因素;避免应用可升高血尿酸的药物。


降尿酸药物治疗


抑制尿酸生成的药物


通过抑制嘌呤分解代谢的关键酶,从而抑制尿酸合成。根据作用靶点不同,目前临床常用的为黄嘌呤氧化酶 (XO)抑制剂,可通过抑制黄嘌呤氧化酶,阻断次黄嘌呤、黄嘌呤转化为尿酸,从而降低血尿酸水平。常用药物如下:


(1)别嘌醇: 推荐从低剂量开始治疗,一般起始剂量 100 mg/d,逐渐增加剂量以使血尿酸达标。剂量应根据eGFR进行调整,具体见表4。别嘌醇的活性代谢产物羟嘌呤醇通过肾脏排泄,在肾功能减退患者可出现积聚,增加严重过敏反应风险,所以CKD患者应密切监测其不良反应。为避免过敏反应,建议用药前检测HLA-B5801基因。


(2 )非布司他:推荐起始剂量20-40 mg/d,如果2-4周后血尿酸没有达标,剂量递增20 mg/d,最大剂量 80 mg/d。当血尿酸低于靶目标值60 µmol/L以上时,剂量可酌情递减20 mg/d。eGFR > 30 ml/min/1.73 m2 时不需减量,对轻、中度肾功能减退者的疗效优于别嘌醇,并可用于别嘌醇过敏或 HLA-B5801基因阳性者、不耐受和治疗失败的患者,重度肾功能减退患者非布司他需减量并密切监测肾功能。严重肝功能损害者慎用,注意个别患者也发生过敏反应。


促进尿酸排泄的药物


通过抑制尿酸盐在肾小管的主动重吸收,增加尿酸盐的排泄,从而降低血尿酸的水平。代表药物是苯溴马隆。


肾功能正常者推荐剂量50-100 mg/d,eGFR 30-60 ml/min/1.73 m2者推荐剂量 50 mg/d。eGFR < 30 ml/min/1.73 m2者慎用,肾结石和急性尿酸性肾病禁用。治疗期间需增加饮水量(2 000 ml/d以上),以增加尿量和促进尿酸排泄;可同时使用碱化尿液药物,使尿pH值维持在6.2-6.9,以增加尿酸溶解度;治疗过程中定期随访尿pH值、尿尿酸排泄率、尿结晶和泌尿系统超声,尿尿酸排泄率不宜超过4 200 µmol/d/1.73m2。


新型降尿酸药物


(1)托匹司他:该药100%从肝代谢,代谢产物由胆汁排泄,肾脏安全性高。成年人起始剂量20 mg/次, 2次/d,最大剂量80 mg/次,2次/d。


(2)促进尿酸分解的药物: 分为非重组氧化酶和重组氧化酶两类。非重组氧化酶临床耐受性差,易诱发过敏反应。重组尿酸氧化酶主要包括黄曲霉尿酸氧化酶(拉布立酶)、聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(培戈洛酶),目前仍未在中国上市。是常规治疗无效患者的药物选择之一,目前还没有肾功能减退患者使用重组尿酸酶的相关数据。


其他具有降尿酸作用的药物


(1)氯沙坦:氯沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,具有肾脏保护作用。氯沙坦可以通过抑制 URAT1活性促进尿酸排泄,可以明显降低CKD患者的血尿酸水平,并延缓肾脏病进展。


(2)钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂:目前研究的药物有卡格列净 、达格列净、依帕列净,他们均可不同程度地降低血尿酸水平,尤其对2型糖尿病患者而言,不仅可以利于血糖控制,还可以降低血压、减低体重、减小肾小球滤过压,改善蛋白尿。


来源:中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南(2017版)中华医学杂志.2017,97(25):1927-1936.

 

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