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有青霉素过敏史不敢用?有没有想过可能你错了

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很多患者既往有过青霉素过敏史,不太轻易尝试青霉素,但JAMA新文章指出,这种担心可能没太有必要。


青霉素过敏常常在早期即已诊断,青霉素过敏史从此出现在患者病历中,历经多年不再证实。一些医生对患者青霉素过敏的诊断是基于患者儿童阶段的经历。这导致患者只能使用疗效较差、毒性更强、价格昂贵的其他抗生素,与青霉素相比,抗菌谱更广。越来越多的证据表明,过度使用不必要的广谱抗生素增加抗生素耐药的风险,包括感染。如果对MSSA感染或其他青霉素作为一线治疗药物的严重感染(如氨苄青霉素治疗粪肠球菌感染,苄星青霉素治疗梅毒)患者不能使用抗葡萄球菌青霉素(如奈芙西林),则患者治疗失败率增加,发生耐药及死亡风险也相应增加。


多数有青霉素过敏史的患者其实对青霉素并不过敏。美国约有10%的患者病历记录为青霉素过敏,然而在过敏专科门诊进行的检查发现,不到10%的患者对青霉素呈急性过敏反应。真正的青霉素过敏非常罕见,仅有1%的人群对青霉素真正过敏。儿童因病毒感染使用不必要的抗生素时,病毒性皮疹可能被误认为青霉素过敏。患者还可能出现由过敏(IgE)抗体引起的急性青霉素反应,但这些抗体水平很快下降并消失,因而,很多患者十年后皮试为阴性反应。不再出现青霉素皮试反应的患者今后再次使用青霉素或其他 β-内酰胺抗生素时,出现再次过敏的风险微乎其微。对于具有青霉素过敏史的患者,多数过敏及免疫学医生能够进行皮试。


青霉素脱敏,是指在密切的临床监测下逐渐增加青霉素剂量,可以导致适当治疗的延迟,并应用于近期对青霉素即刻过敏反应,或青霉素皮试阳性的高危患者。脱敏通常要在有抢救条件的环境下进行,需要有专业的药师,而且当患者每次需要使用可能导致过敏的药物时均需要进行脱敏治疗,因而无法最终确定患者是否真的对青霉素过敏。由于接受青霉素皮试或口服的患者90%都能够耐受青霉素,因而,理想状况下,应对青霉素皮试阳性,或提示IgE-介导青霉素过敏史,且测试前需要立即开始治疗的患者进行青霉素脱敏治疗。


青霉素过敏患者使用头孢菌素具有挑战性,不足5%出现交叉反应。对于3代及4代头孢菌素而言,青霉素—头孢菌素交叉反应不足2%。药物流行病学研究显示,β-内酰胺抗生素,    尤其是氨基青霉(如羟氨苄青霉素和氨苄青霉素)和氨基头孢菌素(如头孢氨苄,头孢克洛,头孢羟氨苄和头孢丙唑)共有的R1基团对于交叉反应是非常重要的。对青霉素过敏的患者,新的方案推荐避免使用含有相同R1侧链的另一种β-内酰胺抗生素。但是,这种做法不能完全消除与头孢菌素交叉反应的可能。可能仍需采用对可疑过敏头孢菌素进行皮试和诱发。碳青霉烯与单胺类β-内酰胺抗生素仅仅偶尔有交叉反应,因此多数病例无需进行过敏评估。鉴于交叉反应比例很低,即使真正IgE介导的青霉素过敏患者也可以使用抗感染所需的β-内酰胺抗生素,而不是使用其他抗生素(如头孢唑林治疗侵袭性MSSA感染,或头孢吡肟治疗粒缺发热),这些抗生素并非最佳选择,同时也会抗生素耐药风险。


IgE依赖性急性过敏反应,包括严重过敏反应,是既往有过敏反应患者无法再次使用β-内酰胺抗生素的主要过敏反应。约2%~12%的患者在β-内酰胺抗生素治疗过程会出现迟发性T细胞介导的轻中度皮疹。这些反应通常进行对症治疗且缓解后无后遗症。大多数情况下,这种非复杂性皮疹病史不应成为再次使用β-内酰胺抗生素的禁忌症,特别是β-内酰胺抗生素中的另一种。


延迟查看皮试结果和(或)多次口服都可以预测再次使用抗生素时是否出现皮疹,但这种方法在美国未广泛使用。β-内酰胺抗生素特异性交叉反应可引起重度与致命性的发严重药物不良反应(ADR),如药疹伴发热,严重皮疹伴粘膜受累提示可能发生Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症,或器官受累(如肝炎,肾炎),但原因尚不清楚。发生上述反应时,不建议再次使用β-内酰胺抗生素。与已知HLA危险等位基因发生非共价性及剂量依赖性相互作用时,出现很多严重T细胞介导ADRs。在某些情况下便于治疗前的筛查,如筛查HLA-B*57:01预测阿巴卡韦过敏反应。


对于青霉素而言,已经发现了氟氯西林(HLA-B*57:01)和阿莫西林-克拉维酸(HLA-DRB1*15:01)相关肝炎的HLA标志物。然而,这些疾病相关HLA危险等位基因的阳性预期值很低(< 1%),因而需要检测大量患者(> 10000)才能预防1例,造成HLA筛查缺乏实用性。


对青霉素过敏表型进行正确分类的标准流程纳入电子病例(EHR),对于确保记录药物过敏的高质量信息非常重要。通过前瞻性记录反应时的ADR能够保证其准确性。如果EHR包含这一信息,理论上就可以方便社区药房及主治医生在不同EHR平台上进行交流。EHR中准确的过敏反应信息能够提示今后可能没有必要避免使用某种药物,或者,与此相反,有助于确保对于严重ADR(如Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症)高危患者不再使用某种药物。


准确的病史结合确定的青霉素皮试结果以及口服青霉素能够鉴别哪些可以安全使用青霉素及其他β-内酰胺抗生素的患者。过敏记录中不应包括清晰记录的非过敏性抗生素ADR病史(恶心,呕吐,腹泻),患者应当就其ADR的真正性质得到建议。很多患者并不了解其最初对青霉素的反应细节。由于历时已久,这些患者对青霉素产生过敏反应的风险很小。一项有关青霉素过敏的久远或不确切病史患者的研究显示,这些患者中青霉素皮试阳性的比例(1.7%)与没有青霉素过敏史的患者相似(1.7%)。理想情况下,所有既往有青霉素过敏史而不考虑使用β-内酰胺抗生素的患者均应进行检测。尽管青霉素皮试与口服青霉素是安全的,大多数患者能够避免青霉素即刻反应的风险,但由于缺乏专业检测结构,因而上述策略难以实施。对于病情并不严重的社区获得性感染及病毒感染不提倡使用抗生素。对于高危患者及那些有基础疾病因而经常使用抗生素的患者,应当由专业机构进行青霉素过敏测试。


由于大量患者报告有青霉素过敏史,因此将青霉素过敏处理纳入抗生素管理计划意义重大。临床医生所接诊的患者经常报告有很久以前的、持续的青霉素过敏史,但从未进行验证,却长期影响了抗生素的选择。在医院,青霉素过敏史与住院时间延长,再次住院及获得多重耐药菌风险增加相关。


2017年1月,美国的联合委员会要求所有医院建立抗生素管理计划,旨在降低抗生素耐药。IDSA抗生素管理计划指南指出,当前应当进行青霉素过敏评估及测试,有助于使用适当的一线抗生素治疗。住院患者及门诊患者青霉素测试计划也已经开始实施,以改进抗生素处方及抗生素选择的正确性。通过青霉素过敏测试手段对ADR病史进行全面系统评价,可以促进今后适当使用抗生素。另外,应当采取有效措施确保更新的青霉素过敏信息出现在所有EHR记录及药房记录中。


仔细评估患者的抗生素过敏史,并结合测试结果,将使得对青霉素过敏的2500至3000万美国人中的极少数不再使用青霉素或其他β-内酰胺抗生素。


参考文献》》》Jason A. Trubiano, Penicillin Allergy Is Not Necessarily Forever.JAMA. 2017;318(1):82-83

 

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