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呼出气一氧化氮测定在慢性阻塞性肺疾病中的应用

本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权,仅限于非商业应用。


一氧化氮是体内的生物活性物质之一,可作为信使及调节因子等参与机体许多生理、病理过程,与气道的炎症程度有较好的相关性。研究结果表明一氧化氮参与了肺血管张力调节及肺血管重塑,在慢阻肺向肺源性心脏病的发展过程中起着重要作用。呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)可反应气道内一氧化氮水平。研究结果表明,使用FeNO监测气道炎症具有较高的特异度和敏感度,并可辅助鉴别慢阻肺患者表型,指导治疗并且评估预后,现就FeNO测定在慢阻肺中的应用综述如下。


一、FeNO的代谢及测定


1.FeNO的来源:


一氧化氮是生物体内的重要信号分子,在舒张血管、传递神经信息、调控免疫功能和维持正常的肺血管阻力方面均有重要作用。一氧化氮主要由巨噬细胞和上皮细胞经一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase, NOS)催化L-精氨酸氧化而生成。NOS可分为神经型一氧化氮合酶(neuron nitric oxide synthase, nNOS)、内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)及诱导型一氧化氮合酶(induced nitric oxide synthase,iNOS)。在气道炎症中,iNOS起主要起作用。FeNO检测通过仪器收集患者呼出气,测定患者气道内一氧化氮水平,呼出气中一氧化氮存在多种来源,如饮食分解、环境吸入、心血管及胃食道等产生并传递到气道。因此,国际标准建议行FeNO检查前进行严格质控。


2.影响FeNO的主要因素:


FeNO受年龄、身高、过敏原、吸烟和食物等多种因素影响。ATS指南推荐介于(25~50)×10-9 mol/L之间的FeNO值(儿童介于20~35之间)应谨慎使用并参考其他临床指标,如肺功能,痰嗜酸性粒细胞等。Olin等发现64岁以上的患者FeNO水平比35~44岁的患者高40%。吸烟和糖皮质激素摄入是较为公认的降低FeNO水平的因素。研究结果表明,吸烟慢阻肺患者较非吸烟者FeNO水平下降30%。此外,进食硝制食物或菠菜、接触过敏原、鼻病毒感染、空气污染均可增加FeNO水平,其中鼻病毒感染与空气污染所致FeNO升高可能与气道iNOS活性增高有关。关于性别、剧烈运动是否影响FeNO尚存在争议。故患者行FeNO检查前1小时内应禁食、禁喝咖啡、茶、碳酸和豆浆类饮料,避免剧烈运动、接触过敏原,避免主动或被动吸烟等,以免影响检查结果。


二、FeNO与慢阻肺


1.FeNO参与慢阻肺的病理生理过程:


研究结果表明FeNO与慢阻肺的发病机制及病理生理有关。生理状态下,少量内源性NO能促进血管舒张,改善组织微循环,介导细胞免疫,有保护支气管过度收缩、调节肺血流和免疫防御的作用。但NO也是一种致炎因子,过量的NO能促进炎性细胞分泌炎性介质,从而诱导多形核白细胞聚集,进一步导致呼吸爆发,生成氧自由基,损伤细胞,破坏生物膜,导致气道炎症反应和组织损伤,从而参与慢阻肺的发生发展。研究结果表明在吸烟慢阻肺患者中,iNOS的表达明显高于非吸烟非慢阻肺患者,且iNOS的表达量与肺功能分级(FEV1%)呈负相关,因而有学者提出通过检测iNOS的表达,评估吸烟者发生慢阻肺风险高低。


2.FeNO在慢阻肺中测定的水平:


在慢阻肺患者中,FeNO水平尚存在争议。但大部分研究结果显示稳定期慢阻肺患者水平均为不升高或轻到中度升高,少数研究发现稳定期慢阻肺患者FeNO水平较健康对照组反而更低,这可能与慢阻肺患者多数有吸烟史有关。


3.FeNO与慢阻肺患者肺功能的关系:


目前关于FeNO与肺功能的相关性尚存在争议,Corradi等发现在慢阻肺患者中无论戒烟与否FeNO与扩张后FEV1呈正相关,相关系数为0.65,并提出FeNO的减少可能与气流阻塞有关。然而,Maziak等却得到相反的结论,提出FeNO与扩张后FEV1存在负相关关系,其相关系数为-0.60,这可能与这两项研究病例数均较少,且在Maziak的研究中,未将稳定期慢阻肺与急性加重期慢阻肺分别进行FeNO与扩张后FEV1的相关性分析,而急性加重期慢阻肺患者FeNO水平升高,FEV1较稳定期明显下降,可能造成研究结果不一致。我国夏清等则发现FeNO与FEV1/FVC、FEV1%均无相关性。总的说来,多数研究结果均提示FeNO与FEV1占预计值%、FEV1/FVC并无显著关系,但与支气管舒张剂或激素治疗前后FEV1绝对值的改善程度呈正相关,国外某研究中,FeNO与患者经1周治疗后FEV1绝对值的改善呈中度正相关,其相关系数为0.441。


4.FeNO指导慢阻肺的治疗:


随着对FeNO研究的深入,FeNO与气道嗜酸性粒细胞的正相关已逐渐被大家认可。慢阻肺临床表型是近年来的研究热点,根据慢阻肺患者诱导痰细胞的计数,可将其分为4类,嗜酸性粒细胞型、中心粒细胞型、混合细胞型及粒细胞缺乏型,其中嗜酸性粒细胞型慢阻肺对糖皮质激素治疗反应较好。另有研究结果表明FeNO与痰嗜酸性粒细胞有较好的相关性,以3%为界点,FeNO>23.5×10-9 mol/L鉴别痰嗜酸性粒细胞比例升高的灵敏度为62.1%,特异度为70.5%。FeNO因其具有安全、简单、快捷、重复性好、患者容易配合的优点,且与嗜酸性粒细胞有良好的正相关,被国内外研究者们用来预测慢阻肺患者对激素治疗的反应。Kunisaki等发现当FeNO<25×10-9mol/L时,患者对激素治疗不敏感,其阳性预测值达87%,当FeNO<19×10-9mol/L时,甚至高达100%。但目前尚无统一FeNO界值用来预测激素治疗反应。


5.FeNO与慢阻肺患者合并症:


慢阻肺是一种慢性全身性炎症疾病,肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)及肺源性心脏病是其较为常见的并发症之一。血管舒张因子及血管收缩因子的失衡在肺动脉高压的形成过程中起重要作用。生理情况下,血管内皮素与NO相互制约、相互协调,共同维持正常的肺血管张力和管壁结构。NO在调节人体肺循环中起到重要的作用,其能够释放多种有效的血管活性物质以调节血管反应,与肺血管阻力呈负相关。


研究结果表明,在合并肺高压的慢阻肺患者中,FeNO水平低于无合并症组。Williamson等的报道证实吸入低流量NO可使肺血管阻力和肺循环总阻力明显降低。适量吸入NO也可使闭塞性及肺泡缺氧性肺动脉高压患者肺血管阻力下降,右心功能得到明显改善。并且经前列环素及内皮素受体拮抗剂等血管舒张因子治疗后,慢阻肺合并肺高压患者FeNO水平升高,以上研究结果提示动态监测FeNO对了解PAH合并慢阻肺患者病情有一定意义,且为慢阻肺合并PAH患者治疗带来新的曙光。冠心病及缺血性心肌病亦是慢阻肺常见合并症。在冠状动脉粥样硬化以及缺血性心肌病患者中,FeNO水平亦有下降,这可能与内皮细胞受损,内皮型一氧化氮合酶活性下降有关。此外,FeNO在慢阻肺合并心衰的发病机制以及进展同样有重要作用,但具体机制尚不明确。研究结果表明稳定的慢性心衰患者FeNO水平有所升高,且运动后FeNO水平有进一步升高,升高幅度较小或不升高患者总死亡率高于FeNO升高患者。这可能为运动后,心脏负荷增加,血管压力增大,FeNO代偿性升高,从一定程度可反映机体的代偿能力。缺氧状况下,慢阻肺患者FeNO水平亦有下降,故部分慢阻肺患者急性加重期若存在严重低氧血症,经治疗后,FeNO反而有小幅度的升高。此外,支气管扩张及肺癌亦是慢阻肺较为常见的合并症。研究结果表明FeNO在支气管扩张患者中较低,而在肺癌患者较高,且与肺癌侵袭性及转移能力相关,FeNO值越高,提示患者复发及转移的可能性更大。


6.FeNO在慢阻肺急性加重中的应用:


慢阻肺急性加重期由于细菌或病毒感染,从而使气道炎症加重。已有多项研究证实,在慢阻肺急性加重患者中,FeNO水平较稳定期患者升高,经治疗后,FeNO水平下降,但需数月才能恢复至健康对照组水平。FeNO水平不仅可反映疾病的急性加重状态,与其余炎症指标、患者的治疗反应以及预后均存在一定关联。研究结果表明,在急性加重期,FeNO与患者CRP、诱导痰嗜酸性粒细胞比例均正相关。此外,急性加重期患者经治疗后FEV1的改善值与治疗前的FeNO水平亦有正相关。在Antus等研究中,定义综合治疗后患者FEV1>200 ml并且FEV1%增加>12%为治疗有效,发现FeNO鉴别治疗有效的最佳切点为26.7×10-9 mol/L,其敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为74%、75%、60%、85%。这可能是因为FeNO与气道嗜酸粒细胞正相关,且嗜酸粒细胞对糖皮质激素治疗有较好的反应有关。在Antus和Barta另一项研究中,同样以FeNO高于26.7×10-9mol/L为切点,对慢阻肺患者随访3年,结果发现高FeNO组未来3年急性加重的次数、痰培养阳性次数、住院次数、总住院天数均少于FeNO水平较低组,但亦有研究结果显示FeNO与慢阻肺患者再住院率无显著关系,其中机制亦尚不明确,故是否能以FeNO作为评估慢阻肺患者急性加重频繁并判断预后的生物指标尚需进一步大规模临床研究。


三、总结与展望


目前关于慢阻肺表型鉴别、预测治疗反应及预后尚无理想的炎症标志物。FeNO作为一项无创,重复性好的气道炎症检测技术,已逐渐应用于临床。目前FeNO可用于鉴别慢阻肺、哮喘及ACOS等临床表现较为相似的慢性气道疾病,并可用来预测慢阻肺患者治疗效果以及预后。但以上研究成果均缺乏大规模的临床试验,并且FeNO本身容易受较多因素影响,又尚无统一的参考标准,限制了其临床应用。综合目前研究,个体之间FeNO值差异较大,对FeNO动态监测可能更有意义。因此我们呼吁开展大规模的临床试验,拓宽FeNO在慢阻肺当中的临床应用,并且要求临床医生在开展FeNO检测时不仅需严格控制外部因素,更要综合考虑患者的临床特征,做出合理判断。


文章来源:周爱媛等. 中华结核和呼吸杂志, 2017,40(05): 369-372

 

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