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图表|消化性溃疡治疗药物总结

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消化性溃疡确诊后一般采用综合性治疗措施。治疗目的是缓解临床症状,促进溃疡愈合,防止溃疡复发,减少并发症。现将有关药物治疗的内容整理如下。


胃溃疡和十二指肠溃疡同属消化性溃疡,二者内科治疗基本相同。但胃溃疡和十二指肠溃疡在发病机制上有一定差异,所以治疗策略上略有不同。酸分泌上,多数十二指肠分泌超过正常,而胃溃疡患者大多数处于正常范围,甚至低于正常;胃动力方面,十二指肠溃疡多见于胃排空过快,而在胃溃疡时多有胃排空延缓;胃溃疡还容易合并胃十二指肠反流,十二指肠内容物反流入胃可引起胃黏膜损伤。因此,对于十二指肠溃疡应主要选择降低胃内酸度的药物,而对于胃溃疡应主要侧重于增强黏膜抵抗力的药物。此外,还应根据患者临床表现及内镜下表现适当采取改善胃动力及减少胆汁反流的药物。


一、抑制胃酸药物


 1.组胺H2受体拮抗剂


(1)西咪替丁


西咪替丁是第一个大规模应用的组胺H2受体拮抗剂,其结构与组胺类似,含有一个咪唑环,300mg的西咪替丁可使空腹和进餐后胃酸分泌减少95%和75%,但作用持续时间短,用法每次400mg,早晚各一次。用药4周可使80%的十二指肠溃疡愈合。长期使用西咪替丁可出现副作用,主要有男性乳腺发育和阳痿、精子数量轻度减少及垂体-睾丸功能紊乱。西咪替丁可抑制肝脏细胞色素P450活性,延缓某些药物的清除,如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱等,也有一过性血清氨基转移酶升高的报道。肾脏是西咪替丁代谢的重要部位,肾功能衰竭的患者清除相应减少,注意减少剂量防止中毒性精神错乱发生。


(2)雷尼替丁


雷尼替丁是第二个广泛应用的H2受体拮抗剂,和西咪替丁在结构上主要区别是不含咪唑环,而含呋喃环。它的抗分泌效能比西咪替丁强5~10倍,且作用时间长,因而用药剂量和频率较西咪替丁少。副作用亦少,不具有抗雄性激素作用,不影响肾功能;通过血脑屏障量少,不导致精神错乱;同时对细胞色素P450影响小。常用剂量为每次150mg,一日2次,清晨和睡前服用。


(3)法莫替丁


法莫替丁是第三个应用于临床的组胺H2受体拮抗剂,结构上含有噻唑环。法莫替丁抑酸分泌的能力比雷尼替丁强6~10倍,比西咪替丁强30倍以上。因此用量更少,常用剂量为每次20mg,一日2次。法莫替丁不抑制细胞色素P450。口服吸收迅速,约2小时血药浓度达高峰,半衰期约3小时,80%以原形物从尿中排出。副作用轻微,包括头痛、头晕、便秘、口干、恶心、呕吐、腹胀等不适。


(4)尼扎替丁


尼扎替丁是一个新型的组胺H2受体拮抗剂。药代动力学显示半衰期短,约1.4~1.5小时,口服后生物利用度>90%,远远超过雷尼替丁和法莫替丁,大部分以药物原形经肾排出。在美国和欧洲的多中心双盲对比试验研究表明,尼扎替丁短期治疗十二指肠溃疡的愈合率超过90%,维持治疗应用12个月以上可防止18%的溃疡复发。不影响肝脏细胞色素P450,副作用少,主要副作用有皮疹、瘙痒、便秘、腹泻、口渴、呕吐、头晕、失眠多梦等。常用剂量150mg,一日2次。


(5)罗沙替丁


罗沙替丁是另一个第四代组胺H2受体拮抗剂,1986年首先在日本上市,到目前为止在德国等9个国家上市。其生物利用度在同类药物中最高,为脂溶性药物,在小肠、血浆和肝脏内经酶催化作用后迅速转化成活性代谢物,能抑制基础胃酸和刺激所致胃酸分泌,作用强而持久,还能抑制胃蛋白酶分泌,对血清胃泌素、泌乳素无明显影响;没有抗雄性激素的作用,并且不影响肝脏药物代谢酶。常用剂量75mg,一日2次。


表1.各H2受体抑制剂常用剂量


在用法上,传统用法多根据组胺H2受体拮抗剂的血浆半衰期采用一日多次剂量的服用方法,但近年来研究结果显示,睡前单一剂量给药法在溃疡愈合速度、临床症状缓解及安全性上均与一日多剂量给药法相同。夜间酸分泌在消化性溃疡病尤其是十二指肠溃疡发病机制中占重要地位,研究结果表明,夜间单一剂量给药可以有效抑制夜间酸分泌,对日间酸分泌影响很小,有利于胃酸正常生理功能的发挥。


2.质子泵抑制剂


PPI已成为酸相关性疾病治疗的首选药物、PPI抑制胃壁细胞泌酸的最终环节,抑酸能力大大超过组胺H2受体拮抗剂等传统抑酸药。同时新一代的PPI研发不断创新,因起效更快,抑酸效果更好,药物代谢对CYP2C19代谢酶依赖性小等优势在消化性溃疡、胃食管反流病等疾病的治疗上更具优势。


(1)奥美拉唑


奥美拉唑是第一个用于临床的PPI,为单烷氧基吡啶化合物,服药2小时后血浆浓度达到高峰,半衰期约1h。单剂量的生物利用度为35%,多剂量生物利用度可增至60%。有研究显示奥美拉唑对十二指肠溃疡的治疗效果优于组胺H2受体拮抗剂,对十二指肠溃疡的愈合在时间上比H2受体拮抗剂快1倍,是一个比较安全的药物,耐受性良好。奥美拉唑常用剂量20mg,每日一次。


(2)兰索拉唑


兰索拉唑生物利用度较奥美拉唑提高30%,单剂量给药后平均半衰期为1.3~1.7小时。常用剂量30mg,每日一次。新的兰索拉唑口蹦片生物利用度和兰索拉唑胶囊相似,服用方便,可快速在口腔中分解,易与吞咽,可随患者唾液一起咽下,适用于吞咽困难和老年患者,服用方便,可提高患者依从性。


(3)泮托拉唑


泮托拉唑与质子泵结合具有更高的选择性,在分子水平上比奥美拉唑、兰索拉唑更准确。生物利用度较奥美拉唑提高7倍。血浆半衰期约1.2小时。常用剂量40mg,每日一次。


第一代PPI主要通过细胞色素P450的同工酶CYP2C19和CYP3A4代谢。CYP2C19基因在人群中存在多态性,分为两种表型:快代谢型(EM)和慢代谢型(PM)。亚洲人群中12%~22%属于PM型,而白种人仅有3%属于PM型。PM患者CYP2C19清除率低,延迟对奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑的清除,所以在血浆中药物浓度高。PPI血药浓度的差异可能导致不同患者间抑酸效果的巨大差异,因此第一代PPI在药代动力学和药效学上存在明显的个体差异及药物相互作用。


新一代PPI在不同程度上克服了同类产品某些缺陷,临床抑酸效果好,抑酸起效快,昼夜可维持较高的抑酸水平,与其他药物间相互作用小,不良反应少,被广泛运用。主要包括雷贝拉唑、埃索美拉唑等。


(4)雷贝拉唑


雷贝拉唑由于结合靶点多,较其他药物作用更快、更持久、抑酸效果更强。在肝脏的代谢85%通过非酶代谢途径代谢,无论在EM和PM人群中,胃内PH达到>4.0时无明显差别。


(5)埃索美拉唑


埃索美拉唑肝脏首过效应低,对CYP2C19依赖性小,代谢率缓慢,血浆中活性药物浓度较高而持久。单次口服血药浓度达峰值时间为1~2小时,老年人、肾功能不全和轻中度肝功能不全的患者血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)与正常人相似,不需要调整剂量。该药在小肠内吸收,口服吸收一致,个体差异少,对疗效预测性好。常用剂量20mg,每日一次。


(6)替那拉唑


替那拉唑在酸的作用下转化为氨苯磺胺或次磺酸,抑制胃酸分泌,其血浆半衰期为7小时,抑酸作用强、持续时间长,受服药时间和饮食的影响小。国外临床研究报道,对Hp阴性的健康男性,分别给予替那拉唑40mg每日一次和埃索美拉唑40mg每日一次,连续7天,间隔4周的洗脱期,结果显示替那拉唑组血浆AUC和半衰期明显高于埃索美拉唑组,抑酸时间长、夜间酸突破短是其显著优势(服用质子泵抑制剂后,夜间会有超过1个小时的时间出现胃内pH小于4.0,称为夜间酸突破现象)。


(7)钾竞争性的酸阻滞剂


钾竞争性的酸阻滞剂(P-CABs)是具有代表性的新一代PPI,其作用机制不同于上述PPI,因此可称为酸阻滞剂。P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和低pH时稳定的特点,在酸性环境下,立刻离子化,能迅速升高胃内pH,口服后能吸收迅速。


表2.各PPI常用剂量


二、胃黏膜保护药


胃黏膜保护剂的作用主要是增强黏膜抵抗力,增加胃黏膜分泌,中和胃酸及胆汁,改善胃黏膜血流,促进前列腺素、表皮生长因子等保护因子生成。


(1)硫糖铝


硫糖铝是硫酸化二糖的氢氧化铝盐,可覆盖在胃十二指肠溃疡表面,阻止胃酸、胃蛋白酶侵袭溃疡面,有利于黏膜上皮细胞再生,防止氢离子反弥散,促进溃疡愈合。常用剂量1.0g一日三次。


(2)胶体铋


胶体铋除了类似硫糖铝的作用机制外,还具有较强的杀灭Hp作用。短期服用可导致舌苔及大便发黑,慢性肾功能不全者慎用。前列腺素类如米索前列醇可抑制胃酸分泌,增加胃十二指肠黏膜黏液-碳酸氢盐分泌,增加黏膜血流。不良反应主要有腹泻和增加子宫收缩,孕妇应慎用。


(3)替普瑞酮


替普瑞酮药理作用主要有:增加黏膜和黏液中糖蛋白含量,维持黏液的正常结构和保护作用;增加疏水层磷脂含量,减少H+逆弥散;增加局部内源性前列腺素尤其是PGE2合成,改善应激状态下胃黏膜血流。通过上述药理作用促进胃黏液分泌合成,促进黏膜表面上皮细胞再生,从而减轻黏膜受损。常用剂量50mg,一日3次。


(4)铝碳酸镁


铝碳酸镁是一个抗酸抗胆汁的胃黏膜保护剂,直接作用于病变部位,通过沉淀和吸附作用中和胃酸和胆汁,吸附溶血卵磷脂,抑制胃蛋白酶,减少这些物质对胃黏膜的损伤和破坏;还可以刺激内源性前列腺素E2的合成。常用剂量500~1000mg,每日3~4次。


(5)其它


其它常用的胃黏膜保护剂有麦滋林、瑞巴派特、磷酸铝凝胶等,保护胃黏膜的作用大致相似,主要是通过中和胃酸及胆汁,增加上皮层黏液-碳酸氢盐合成及前列腺素的分泌,移植氧自由基产生等途径发挥胃黏膜保护作用。


表3.各胃黏膜保护剂常用剂量


三、增加胃动力的药物


部分胃溃疡患者伴有胃动力不足,胃排空延迟。增加胃动力可促进胃排空,减少胃窦扩张及改善临床症状。常用药物有甲氧氯普胺、多潘立酮及莫沙必利等。


参考文献:



1.Bleeding ulcer: What causes it and is it serious?medicalnewstoday,10 July 2017

2.消化性溃疡的病因和药物治疗进展.中国医药指南.2016,14(15):290-291

3.胃肠病学(人民卫生出版社2015版)

 

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