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胃癌腹膜转移的诊治策略

作者:梁品 胡祥


胃癌在全球范围发病率高居癌症的第4位,死亡率居第2 位,在东南亚更是癌症死亡最主要的原因。胃癌发生腹膜转移是导致死亡的主要原因之一,其中位生存期仅3.5月,即使切除原发肿瘤,其中位生存期也仅为9.5 月。因此,深入研究胃癌腹膜转移机制、采取有效的早期诊断和治疗措施,对于改善晚期胃癌患者的预后极为重要。


一、胃癌腹膜转移的机制


目前胃癌腹膜转移形成机制尚未明确,人们广为接受的理论为“种子-土壤”假说。浸润浆膜的胃癌细胞、特别是弥漫型胃癌细胞、或者是手术过程中脱落入腹腔的肿瘤细胞形成“种子”。手术使得腹膜间皮下结缔组织暴露,形成肿瘤细胞种植的“土壤”。肿瘤细胞自原发灶脱落后,移动并黏附至腹膜进而侵袭至间皮下组织, 随着新生血管形成完成种植。大量的种植癌细胞引起腹膜毛细血管通透性增高以及淋巴管阻塞、回流障碍从而形成腹水,同时,不断脱落游离的癌细胞随着腹水播散进一步扩大转移的范围。在分子水平上,Li 等发现,促肝细胞再生磷酸酶-3(phosphate of regeneration liver-3, PRL-3) 的高表达与胃癌腹膜转移形成有直接关系,miR-495 通过DNA 转甲基酶抑制剂(5-氮-2′-脱氧胞苷)降低了miR-495 甲基化水平进而导致PRL-3 表达水平下降, 最终抑制胃癌肿瘤细胞的转移侵袭。Tang 等发现,间隙连接蛋白43(Cx43)的表达及Cx43 介导的间隙连接细胞间通讯与胃癌腹膜转移有密切关系。


二、胃癌腹膜转移的诊断


通常,胃癌腹膜转移早期并无明显临床表现,其诊断多数来源于术中诊断,而胃癌腹膜转移晚期虽然较易诊断,但疗效差且预后不理想。因此,早期准确诊断胃癌腹膜转移尤其重要。超声、CT、甚至pet-CT等影像学检查手段均有一定局限性,灵敏度不理想。目前,胃癌腹膜转移的诊断仍主要靠腹腔镜或腹腔冲洗细胞学检查。


1.诊断性腹腔镜:NCCN 胃癌治疗指南建议,对影像学提示为T3~4 或者N+患者,行诊断性腹腔镜分期,推荐行腹腔镜加腹腔灌洗细胞学检查。诊断性腹腔镜检查最主要优势在于,可以对腹腔内转移情况进行评估,不仅能对原发肿瘤部位、范围大小、周围组织受累情况、淋巴结和腹膜转移及腹水有直观的评估, 而且对影像学难以诊断的小肠系膜微转移结节也有精确的诊断。同时,诊断性腹腔镜检查更容易获得确凿的细胞学及组织学依据。免疫细胞化学方法检测到腹腔内脱落癌细胞(exfoliated cancer cells,ECC)是影响胃癌患者预后的独立因素。虽然免疫细胞化学方法的敏感性较高, 可以鉴别腹腔液中不典型癌细胞与创伤性间皮细胞,但其操作较繁琐,且存在一定的假阳性和假阴性。


2.影像学检查:增强CT、磁共振成像(MRI)和内镜超声(EUS)等影像学检查对诊断腹膜转移的准确率较低。超声难以检测出无腹水的早期小转移灶。敏感性最佳的增强CT 三维重建对胃癌腹膜转移的诊断准确率亦不超过40%。PET-CT 对胃癌腹膜转移的敏感性甚至低于增强CT。但作为廉价、无创的检查手段,静态影像学检查仍是胃癌腹膜转移的首选检查方法。碘对比剂胃肠道动态造影检查,通过观察肠管蠕动、分布状况及造影剂通过各组小肠的时间,判断脏层腹膜是否受侵袭也有帮助。


3.标记物检测:癌细胞可将癌胚抗原(CEA)释放到腹腔中,而腹膜间皮细胞不释放CEA,因此,腹腔冲洗液中检测到CEA 则表示可能有肿瘤细胞存在。通过RT-PCR 技术可检测极微量的CEA。CA125 在正常组织中仅在间皮组织及苗勒管上皮有微量表达,而在肿瘤组织中则高度表达,故CA125 水平与胃癌腹腔转移有明显相关性。血清CA125、CEA 和CA19-9 联合检测可作为胃癌腹膜转移的首选筛查方法,以判断肿瘤的侵袭程度、腹水形成以及癌细胞的增生活性。


三、胃癌腹膜转移的治疗


1.全身化疗:全身化疗是临床上较常用的方法,也是治疗胃癌腹膜转移最早使用的方法。通过循环系统化疗药物作用于全身各处,并通过血液循环深入肿瘤内部。紫杉醇、氟尿嘧啶及铂类是目前用于进展期胃癌化疗的3 种主要药物。替吉奥(S-1)和其他氟尿嘧啶类药物都可以穿透血腹屏障;但S-1 包含地美拉嗪(CDHP),可有效阻止二氢嘧啶脱氢酶(DPD)对氟尿嘧啶(5-Fu)的降解,故能够维持较高有效腹腔药物浓度。Yonemura等对胃癌根治性切除术后有腹膜转移风险的胃癌患者应用含S-1 方案的化疗,结果显示,其术后2 年生存率较对照组明显延长(53%比9%)。


2.腹腔内化疗:由于存在腹膜屏障,腹腔化疗可使腹膜局部病灶药物浓度更高, 化疗药物不易通过腹膜-血浆屏障,其清除速度减慢,从而延长作用时间,降低药物的血浆暴露量,减少全身不良反应。与全身化疗相比,腹腔灌注化疗用于治疗体能较差且难以耐受强化疗的患者更有优势。操礼群比较了进展期胃癌患者术后早期应用静脉加腹腔化疗的治疗效果, 腹腔化疗组3 年生存率优于无腹腔化疗组,复发转移率明显降低。Brundell 等研究显示,经过3次腹腔灌洗后仍无法有效地预防腹膜复发。而腹腔灌注化疗不仅可以有效清除游离癌细胞, 而且可以使腹腔内癌细胞直接暴露于高浓度的细胞毒药物中。腹腔内温热化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC) 在腹腔灌注化疗基础上增加了热疗的抗肿瘤作用以及与化疗药物的协同作用。一些研究证实,肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery, CRS)联合HIPEC 治疗胃癌腹膜转移,可以明显改善患者的生存期,这可能是目前最好的治疗方法。


3.腹膜转移的手术治疗:按照国际抗癌联盟(UICC)或日本胃癌研究会(JGCA)有关胃癌临床病理分期法,胃癌一旦发生腹膜转移则属于远处转移,失去了手术根治的机会,预后极差。仅为避免原发癌灶大出血、穿孔、梗阻等情况时,才考虑行姑息性手术。


4.胃癌腹膜转移的转化治疗: 近年来,由于技术及药物的不断进步, 特别是在结直肠癌肝转移的转化性治疗成功基础上,胃癌的转化治疗越来越受到人们的关注,而现有的《胃癌处理规约》及《胃癌治疗指南》已渐渐无法满足新兴的转化治疗的要求。因此,在“第88 届日本胃癌学会年会”上,对将于2017 年修订出版的“规约”及“指南”的主要修订内容做了介绍和讨论。“规约”主要对胃区域淋巴结的亚组分类、胃癌腹膜转移程度判定标准、病理学分类等相关内容进行补充和修订。化疗仍是胃癌腹膜转移转化治疗的主要手段,通常有两种给药方式:(1)经口服与静脉全身性化疗;(2) 全身性加腹腔内区域性联合化疗(intraperitoneal-systemic chemotherapy,IPS)。胃癌腹膜转移患者通常不具有直接手术指征,应行积极转化治疗,争取R0切除术。根据腹膜转移的程度,转化手术成功率可达41.9% ~ 78.0%,其中R0切除率为55.6%~68.8%, 术后中位生存时间为37.0 ~ 43.2 月,3 年总生存率为50.0%~ 55.3%;而非R0切除率为31.2% ~ 44.4%,术后中位生存时间为18.0~31.2 月;未行转化治疗患者中位生存时间仅为8.0 ~ 10.3 月。表明转化治疗对胃癌腹膜转移患者具有重要意义。


综合近年来对胃癌腹膜转移研究的进展, 采用IPS 方案较之单纯全身性化疗具有一定的优势。Yonemura等对96 例晚期胃癌患者采用IPS方案, 结果显示, 腹腔内ECC阳性率由70.8%降至22.9%; 治疗后对82 例患者施行CRS手术,其中肉眼未见肿瘤残留(CC-0)者58 例(70.8%);术后1、3、5 年生存率分别为61%、16%和16%,显著优于对照组。KiTayama 等在PHONXIX 二期研究中,对64 例术前经腹腔镜探查证实为腹膜转移伴腹水的胃癌患者予以口服、静脉及腹腔内给药方案,34 例经治疗后因无其他远处转移、复查腹腔内ECC 转阴、胃癌原发灶及腹膜转移灶缩小或得到有效控制,分别施行了胃癌D1或D2根治术,其中22 例(65%) 获得R0切除, 该组中位生存时间为26.4月,1 年生存率达82%;另30 例未手术者中位生存时间与1 年生存率分别为12.1 月与26%。该研究表明,应用S-1 与紫杉醇联合的IPS 方案, 并给予积极手术治疗仍能够有效地延长伴癌性腹水的胃癌腹膜转移患者的生存期。共计20 个日本医疗中心参加的PHOENIX 三期临床研究,旨在对二期研究中确定的以口服S-1、静脉与腹腔内给予紫杉醇(IP 组) 的IPS 方案进行进一步验证,并与常规全身性化疗方案S-1/顺铂(SP 组)进行对照,按2∶1 随机入组研究,共计183 例,最终IP 组胃癌腹膜转移病例114 例,SP 组50 例可供有效性分析[28]。除外治疗过程中改变方案的6 例患者,疗效结果显示,IP 组与SP 组的中位生存时间分别为17.7 月和14.3 月(P = 0.022)。进一步依据腹水情况进行分层分析,IP 组中无腹水者中位生存时间为25.4月,少量腹水者16.1 月,中等量腹水者13.0 月;SP 组无、少量、中等量腹水者中位生存时间则分别为21.8、12.0 和6.8 月,两组间差异有统计学意义(P= 0.0079)。该三期临床研究还发现,对于女性、组织学呈弥漫性生长或伴有明显腹水的胃癌腹膜转移患者,采用腹腔内与全身性联合化疗能取得较好的疗效。


综上所述, 腹膜转移在进展期胃癌的发展中较常见,是仅次于淋巴道转移的传播方式,预后差。在早期,患者缺乏特异性临床表现,诊断存在一定困难。目前治疗主要以化疗为主, 转化治疗以其较好的疗效及较高的生存率正逐步取代传统化疗,被越来越多的应用于临床中。随着技术及药品的进步,患者的生活质量及生存期有所提升,但仍需完善治疗方法。


原文:中华胃肠外科杂志2017年5月第20卷第5期。

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