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功能磁共振成像对直肠癌新辅助放化疗疗效预测的价值

作者:余以珊 岳金波 于金明 


直肠癌作为最常见的消化道肿瘤之一, 2016年美国预计新发直肠癌病例为39220 例(男性23110 例,女性 16110 例)。 庆幸的是,其发病率及死亡率近年来是稳步下降的。 这与近年来直肠癌的多学科治疗模式的改进密切相关。 尤其是对于局部进展期直肠癌(cT3~4 或 cN+)患者,其标准的治疗方式是新辅助同步放化疗,对于治疗后评估为降期可手术治疗者, 行全直肠系膜切除术 (total mesorectal excision,TME), 术后再行辅助化疗。 其中,通过影像学手段来评估新辅助放化疗的疗效,以评价其可否行手术切除十分重要。 一方面,通过影像学评估若明确治疗有效,可进行TME手术;而对于新辅助治疗后达到完全缓解的患者,“等待观察”也可作为一种选择。 另一方面,若经影像学评价治疗无效,可更换治疗方式或加强治疗力度(如联合靶向药物和提高局部放疗剂量等),争取治疗时机。 精准疗效评估与预测治疗反应的影像学检查参数可对不同患者进行早期分层,从而使患者得到个体化的精准治疗。


磁共振成像(MRI)在直肠癌的分期及再分期中发挥重要作用。 高分辨率的T2 加权像是直肠癌分期的主要检查序列,对原发灶的T分期十分重要。 Meta分析显示,MRI对T分期的敏感度为 87%,特异性为 75%,准确性为 83%~94%,尤其是对于肿瘤是否侵犯直肠系膜及筋膜的准确性更高。相较于 T 分期,MRI在淋巴结状态评估方面准确性欠佳, 主要是因为受累淋巴结信号强度的异质性及淋巴结边缘不规则。目前对于MRI所示的阳性淋巴结的定义仍存有争议。MRI在直肠癌新辅助治疗后疗效预测方面的作用更为突出。 近年来,有关功能 MRI 预测直肠癌新辅助放化疗病理缓解及指导临床选择的研究不断涌现, 本文总结了常规MRI、MRI弥散加权成像和MRI动态增强扫描的疗效预测作用。


一、常规 MRI


常规 MRI 为以 T2 加权像为基础的形态学成像。 一项评估新辅助放化疗后 MRI 检查预测肿瘤消退分级(tumor regression grading, TRG)大样本前瞻性研究(MERCURY 试验)已经证实,MRI 评估的TRG (MRTRG) 以及术前 MRI 预估的环周切缘(circumferential resection margin,CRM)状态是预测疗效的影像学标志物。 直肠癌的新辅助治疗以及手术治疗的选择是依据局部复发风险来确定,所以术前应准确评估肿瘤 、 淋 巴 结 状 态 及 CRM。MERCURY 临床试验中 ymrT (新辅助后 MRI 评估的 T 分期)和 ymrN(新辅助后 MRI 评估的 N 分期)的评估是一种定性分析,均由两名有经验的胃肠影像专家进行,ymrT 基于局部肿瘤信号强度与 T2 加权图像所示肠壁之间的关系来区分,ymrN 基于淋巴结边缘特点及信号强度来区分。 高质量的 TME手术可获得阴性切缘或者说 CRM 阴性。 CRM 阳性的定义为环周切缘组织 1 mm 内可见肿瘤,而CRM阳性与局部复发密切相关。 MERCURY 试验中,374例直肠癌患者通过行术前常规 MRI 检查来预估组织病理学的 CRM,结果显示,MRI 图像上若原发肿瘤距直肠系膜筋膜>1 mm,则 CRM 阳性风险很低,故 MRI 用于术前检查以明确直肠肿瘤边缘和直肠系膜筋膜间的关系,是能否行 TME 的解剖基础,可指导临床治疗选择。然而,以 T2 加权成像为基础的常规 MRI 存在一定的缺陷,即不能区分残存病灶与治疗后的纤维化。 一项Meta分析显示,常规 MRI 在直肠癌再分期方面敏感度较低(约 50%),但特异度较好(约90%);在此基础上加上其他序列成像, 如弥散加权成像(diffused  weight imaging, DWI), 可将敏感度提升至84%。


二、MRI 弥散加权成像


DWI 是一种对体内水分子的运动敏感的 MRI功能成像,可检测出与组织含水量变化相关的形态学病理生理学的早期改变, 具有功能成像的优势。其中表观弥散系数 (apparent diffusion coefficient,ADC)是组织中水弥散的定量评估参数,与组织的细胞数成反比。 理论上,有效的抗肿瘤治疗导致肿瘤细胞溶解、破裂,间隙变宽,水分子弥散能力增强,ADC 值上升,DWI 序列病变信号降低。应用 DWI 来预测及评估直肠癌对放化疗疗效的前瞻性研究证实,DWI 可进一步提高 MRI 对治疗疗效预测的准确性, 其中 ADC 是预测疗效的重要参数,可区分好的治疗反应(good responder )与差的治疗反应(poor responder)。 一般而言,治疗前ADC值低而治疗后ADC 值高,治疗前后ADC差值大,可提示好的治疗反应。好的治疗反应患者,治疗后 ADC增长 41% ~ 59%, 阳性预测值及阴性预测值分别为 82% ~ 91%和 43% ~ 94%。 一项包括6 项 DWI 研究的 Meta 分析比较了 DWI 与常规MRI(T2 加权成像)在新辅助疗效评估方面的作用,结果显示,DWI 对肿瘤再分期更佳, 平均敏感度为83.6%,平均特异性为 84.8%。新辅助放化疗后达到完全缓解的比例为 15%~ 27%, 这一部分患者是临床需要重点识别的亚人群,可选择“观察等待”的治疗方式。在 T2 加权像基础上加上 DWI,对于完全缓解的评估准确性可以从66% ~ 68%提高到 82% ~ 88%。 一项针对 DWI定性定量评估新辅助治疗后治疗反应的研究显示,在常规 MRI 基础上加上 DWI, 可改善对治疗反应的评估准确性, 尤其是对于病理完全缓解的评估(准确性从 87.9%提升至 97%,敏感度从 20%提高至80%); 治疗前后 ADC 差值> 0.3×10-3 mm2/s)是完全缓解的独立预测因子。 另一项研究显示,治疗后 DWI 显示的完全缓解和 DWI 图像上肿瘤体积缩小>95%,是新辅助治疗后新辅助后达到病理完全缓解最好的预测指标,前者的灵敏度和特异度分别为 81.8%和 94.3%,后者分别为 80%和 84.1%。总的来说,DWI 进一步提高了 MRI 用于疗效评估的准确性,尤其是对于达到病理完全缓解的患者。关于 DWI 的定量研究,ADC 的预测价值已经明确, 但是ADC作为定量参数预测病理完全缓解尚有争议, 需要进一步研究确定。 需特别说明的是,DWI 研究需在常规 MRI 基础上进行,因为 DWI 易引起图像扭曲变形。


三、MRI 动态增强成像


MRI 动态增强成像是在快速注射 MRI 对比剂的同时进行磁共振扫描,获得对比剂在毛细血管和组织间隙内的分布图, 从而反映病变的微循环、灌注和毛细血管通透性等改变, 并可获得时间-信号强度变化曲线。 此外,MRI 动态增强成像还在肿瘤的血管微环境的基础上,评估放疗后肿瘤血管密度的变化或乏氧的变化。 由于肿瘤的血供特点,MRI动态增强扫描可评估肿瘤的治疗后的肿瘤变化,在常规 MRI 基础上进一步准确评估肿瘤退缩情况,更加准确地将肿瘤治疗反应分为好的治疗反应及差的治疗反应。研究显示,治疗前动态增强成像上快速的对比剂交换率(表明肿瘤通透性高)与新辅助治疗缓解率有关。 动态增强扫描时间-信号曲线定量参数包括变化速率常数K21(定量模型为 Brix)、Kep(定量模型为 Tofts)、容积转运常数Ktrans(定量模型为Brix)。 这些参数之间相互联系是由于新生血管生成, 不成熟及不稳定的新生血管造成组织渗漏,与肿瘤发生发展密切相关。 高的治疗前 K21 提示预后良好。Ktrans 是评估直肠癌放化疗后最重要的定量参数,多项研究证实,治疗前高Ktrans 和治疗后Ktrans 的大幅度下降预示着治疗有效。 治疗前高的Ktrans提示肿瘤血管密度大,渗透性高,可能更利于化疗药物进入肿瘤,同时肿瘤内乏氧的可能性小,故而对放疗敏感。 而治疗后Ktrans 的大幅度下降提示,肿瘤组织被坏死及纤维化组织所代替。 动态增强扫描相关半定量参数是基于时间-信号强度曲线得到的,包括峰值及速率等,直肠癌动态增强成像中定量参数与半定量参数密切相关,其中峰值(peak enhancement)与Ktrans 密切相关,故半定量参数有替代定量参数的潜能。 在 N 分期方面,动态增强成像不完全的动脉期增强可能预示着恶性淋巴结。


总结


上所述, 功能 MRI 检查可进一步提高对新辅助放化疗后病理完全缓解的评估准确性。鉴于准确的疗效评估在局部晚期直肠癌中的意义重大,在精准医疗时代, 我们期待通过影像组学的多种参数,更为精准的预测肿瘤病理缓解情况,选择最适宜的治疗手段。


来源:中华胃肠外科杂志 2017年第5期


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