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再血管化治疗中存活心肌作用的再认识

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作者:杨彦松 王跃涛 苏州大学附属第三医院、常州市第一人民医院核医学科

 

再血管化治疗通过恢复缺血心肌的血流灌注,可改善冠心病患者心功能和预后,是治疗冠心病的重要手段,越来越多的冠心病患者从再血管化治疗中获益。通常认为,再血管化治疗前评估存活心肌可预测术后心功能、心室重构逆转、生活质量、运动能力及生存率的改善,从而帮助临床明确获益风险比,决定治疗策略。

 

近年来3项前瞻性多中心随机对照研究[PET显像与再血管化治疗术后的恢复研究-2(PET and recovery following revascularization trial, PARR-2)、心力衰竭的再血管化治疗研究(the heart failure revascularization trial, HEART)、缺血性心力衰竭的外科治疗研究(the surgical treatment for ischemic heart failure trial, STICH)]结果的发表,特别是STICH的心肌活性研究部分提出,评估存活心肌并不能筛选出从再血管化治疗中受益的患者。但上述3个研究均存在方法学局限,其结果可靠性令人质疑。笔者就存活心肌的定义和评估方法、有关存活心肌在再血管化治疗中作用的荟萃分析、3项重要的多中心前瞻性研究结果及不足、再血管化治疗后患者预后的影响因素等进行综述,以提高对存活心肌在再血管化治疗中作用的认识。

 

一、存活心肌的定义

 

存活心肌是指功能障碍的缺血心肌,当血流灌注恢复后其功能可逐步恢复。存活心肌通常包括顿抑心肌和冬眠心肌。顿抑心肌是指急性缺血后心肌收缩功能障碍;冬眠心肌是指慢性心肌缺血,心肌的自我保护机制,心肌收缩功能减低以适应心肌血流和供氧的不足。Firoozan等对犬慢性缺血性心肌病模型的研究和Haas等对缺血性心肌病患者缺血心肌细胞的研究表明,顿抑心肌和冬眠心肌常同时存在,且可能是心肌细胞缺血缺氧病理生理改变过程的一部分,两者反复或持续缺血缺氧,使心肌细胞崩解纤维化,形成瘢痕心肌。

 

二、存活心肌的评估方法

 

目前存活心肌的检测方法有18F-FDG PET心肌代谢显像、SPECT MPI、小剂量多巴酚丁胺负荷超声心动图、心脏MRI及其延迟增强成像、小剂量多巴酚丁胺负荷MRI、多层螺旋CT检查等,其中18F-FDG PET心肌代谢显像与MPI联合应用,根据代谢-灌注是否匹配可有效判断心肌细胞有无活性,是评价心肌存活的"金标准"或"参考标准";SPECT MPI及硝酸酯介入MPI判断存活心肌简便易行;小剂量多巴酚丁胺负荷超声心动图可通过评价异常心肌节段的收缩功能来判断心肌活性,无辐射且价廉,但灵敏度较低、重复性差,临床开展受限;MRI可利用形态、运动及对比增强等多种技术来判断心内膜至心外膜间心肌坏死或纤维化的范围和程度;多层螺旋CT可通过灌注和延迟强化判断存活心肌,但技术繁琐且辐射剂量较高。

 

三、存活心肌在再血管化治疗中作用的荟萃分析

 

Allman等对24个有关存活心肌与药物治疗和再血管化治疗预后关系的研究[3 308例,其中1 158例行再血管化治疗,2 150例行药物治疗,平均随访(25±10)个月]进行荟萃分析发现,有存活心肌的患者接受再血管化治疗后的年死亡率明显低于接受药物治疗者(3.2%与16.0%,P<0.01);而对于无存活心肌的患者,2种治疗手段的年死亡率差异无统计学意义(7.7%与6.2%,P>0.05)。Inaba等针对截止到2008年12月的29项有关存活心肌与药物治疗和再血管化治疗预后关系的研究(4 167例)再次表明,对于有存活心肌的患者,接受再血管化治疗较药物治疗者生存率更高[危险比(hazard ratio, HR)=0.30,95% CI:0.24%~0.37%;P<0.01];而无存活心肌的患者,2种治疗手段的预后无明显差异(HR=0.91,95% CI:0.77%~1.08%;P=0.28);用PET、负荷超声心动图、SPECT评估存活心肌,存活心肌百分比每增加1%,再血管化治疗患者较药物治疗患者生存率预期分别增加4.9%、3.8%和3.9%(均P<0.05)。上述荟萃分析表明,再血管化治疗前进行存活心肌评估是必要的,并对治疗决策的决定具有重要意义。

 

四、存活心肌在再血管化治疗中作用的多中心前瞻性研究结果及不足

 

1. 2000年至2004年的PARR-2将430例左心功能严重减低患者随机分为PET指导治疗组(218例)和标准化治疗组(212例),并进行1年随访,观察不良心血管事件发生率,结果显示与再血管化治疗前未进行18F-FDG PET存活心肌评估的标准化治疗组相比,PET指导治疗组不能明显减低冠心病患者1年内不良心血管事件发生率(36%与30%,P=0.16)。但PARR-2有明显的方法学不足:尽管将所有入选缺血性心脏病患者随机分为2组,但24.6%的PET指导治疗组患者并未按照PET所得存活心肌结果进行相应治疗。PARR-2的1项子研究对PARR-2中治疗前进行存活心肌评估的182例患者进行长期随访(平均28个月),分析PET存活心肌结果与预后间的关系,结果显示当存活心肌占左心室比例≥7%时,再血管化治疗组患者不良心血管事件发生率(13%与56%,P<0.05)、死亡率(0与13%,P<0.05)明显低于接受药物治疗组的患者;而存活心肌占左心室比例<7%时,2组不良心血管事件发生率与死亡率间差异无统计学意义;存活心肌占左心室比例≥7%时,存活心肌量的增加对再血管化治疗后患者生存率有明显的保护效应(HR=-0.171,P=0.02)。PARR-2另外一项子研究"Ottawa-FIVE" 对渥太华5个医学中心的数据和PARR-2其余医学中心的数据进行对比分析,前者多因素Cox风险模型显示患者从PET指导治疗中获益(HR=0.34,95% CI:0.16~0.72; P=0.005),PET指导治疗组患者1年后心脏不良事件发生率低于标准化治疗组(19%与41%,P<0.05);而后者多因素Cox风险模型显示患者并不能从PET指导治疗中获益(HR=0.97, 95% CI:0.64~1.47; P=0.879),PET指导治疗组患者1年后心脏不良事件发生率与标准化治疗组患者差异并无统计学意义,该研究同样表明根据再血管化治疗前PET存活心肌评估结果选择治疗方案可以使患者获益。尽管PARR-2认为存活心肌评估不能筛选出更能从再血管化治疗中受益的冠心病患者,但其后续2项子研究均认为再血管化治疗前存活心肌评估是必要的,且可筛选出能从再血管化治疗中受益的患者。

 

2. 2002年至2004年的HEART将138例左心功能减退的冠心病患者(LVEF≤35%)随机纳入再血管化治疗组(69例)及药物治疗组(69例),并在治疗后进行了为期59个月的随访。结果显示,即便是对于有存活心肌的患者(存活心肌节段数≥5,17节段法),2组远期死亡率间无明显差别(37%与38%,P=0.63)。但该研究同样有严重不足:仅募集到138例心力衰竭患者(原计划募集800例);未采用双盲法,不能完全除外主管医师和患者意愿决定治疗方案对研究结果的影响;有135例患者采用灵敏度欠佳的负荷超声心动图评估存活心肌。上述不足提示,存活心肌的评估是否能使心力衰竭的冠心病患者获益尚需用更准确的评估方法进行验证。

 

3. 2002年至2007年的STICH将可进行药物治疗和CABG治疗的1 212例心功能减退的冠心病患者随机分为药物治疗组和CABG组,其中601例患者在治疗前进行了存活心肌评估(药物治疗组303例,CABG组298例),随访56个月发现,无论进行再血管化治疗还是药物治疗,有存活心肌的患者和无存活心肌的患者死亡率间无明显差异(31.2%与35.4%, 41.5%与55.8%,均P>0.05)。该研究结果提示,对于冠心病心功能不全的患者术前进行存活心肌评估并不能筛选出能从CABG中受益的患者。然而STICH同样存在方法学问题:(1)在临床医师的选择下,仅有不到1/2(601/1 212)的患者治疗前进行存活心肌评估,该研究不是完全的随机对照研究,有可能造成有存活心肌者由于未行存活心肌评估而行药物治疗,无存活心肌者未行存活心肌评估而行CABG治疗;(2)进行存活心肌评估的患者中部分有严重的左心室功能障碍或明显的心室重构,而这2类患者即便有大量存活心肌,再血管化治疗后预后也较差;(3)采用SPECT MPI和多巴酚丁胺负荷超声心动图评估存活心肌,而未应用更精确的MRI和PET,特别是没有采用评价存活心肌的"金标准" PET心肌代谢显像。

 

五、再血管化治疗后患者预后的影响因素

 

1.存活心肌量。一定量的存活心肌是冠心病患者再血管化治疗后预后改善的重要影响因素,"罪犯"血管供血区存在一定量的存活心肌是再血管化治疗后预后改善的前提。D′Egidio等研究显示存活心肌占左室心肌≥7%时,存活心肌量的增加对再血管化治疗后患者的生存率有显著的保护效应(HR=-0.171,P=0.02)。Ling等用负荷静息82Ru-/18F-FDG PET判断648例冠心病患者缺血心肌、瘢痕心肌和冬眠心肌,根据存活心肌结果199例(33%)患者予以及时再血管化治疗并进行长期随访[(2.8±1.2)年],结果表明冬眠心肌、缺血心肌、瘢痕心肌与全因死亡率相关(均P<0.01);与药物治疗组相比,有大量存活心肌(≥10%)的冠心病患者及时进行再血管化治疗后生存率得到明显改善(21.6%与30.4%)。

 

2.心室重构程度。再血管化治疗前有严重左心室重构的患者即使有存活心肌,其术后心功能可能仍无法恢复,且心室重构与远期不良预后有关。Bax等用18F-FDG SPECT评估79例缺血性心肌病患者CABG术前的存活心肌,采用超声心动图监测术前和术后8~12个月左心室容积和LVEF变化,并进行了3年随访,结果表明LVEF改善组术前ESV小于LVEF未改善组[(109±46) ml和(141±31) ml,P<0.05],术后LVEF变化值与术前ESV呈线性相关,术前ESV越大,术后LVEF改善可能性越小,即患者存在广泛的左心室重构时,即便有明显的存活心肌,CABG术后LVEF也难以恢复;3年随访期间无明显存活心肌且左心室容积明显增大的患者不良心脏事件发生率最高(约为67%),而有明显存活心肌且左心室容积较小的患者不良心血管事件发生率最低(约为5%),有明显存活心肌且左心室容积明显增大的患者、无明显存活心肌且左心室容积较小的患者相应发生率分别为38%和24%。Santana等发现EDV>260 ml、ESV>200 ml、左心室质量>143 g的冠心病患者再血管化治疗后不良心血管事件发生率较高,预后较差。上述研究结果提示,左心室容积对患者预后有重要意义。

 

3.肾功能不全。肾功能不全在行CABG的冠心病患者中常见,且肾功能衰竭的冠心病患者CABG术后预后较差,肾功能衰竭常可导致CABG术后住院时间延长,是CABG术后短期及长期死亡率的独立预测因子。Cooper等回顾性分析483 914例接受CABG的冠心病患者,发现51%患者肾功能轻度不全,GFR为60~90 ml·min-1·1.73 m-2,24%患者肾功能中度不全,GFR为30~59 ml·min-1·1.73 m-2,2%患者肾功能重度不全,GFR≤30 ml·min-1·1.73 m-2,1.5%患者需行透析治疗,CABG手术死亡率随患者肾功能的减低而增加,术前GFR是CABG手术死亡率最重要的预测因素。Hillis等随访2 067例行CABG的冠心病患者(平均随访2.3年)发现,估算GFR(estimated GFR,eGFR)是CABG术后全因死亡率的独立预测因子(HR=0.80,P<0.001)。

 

4.功能性二尖瓣反流。存在中重度功能性二尖瓣反流的冠心病心力衰竭患者往往预后较差。Rossi等随访1 256冠心病心力衰竭患者发现,严重的功能性二尖瓣反流与预后(全因死亡率和因心力衰竭加重而再次住院治疗)明显相关(HR=2.0, 95% CI:1.5~2.6; P<0.001)。

 

六、总结及展望

 

存活心肌在再血管化治疗中的作用是近年来临床研究的热点。荟萃分析表明,再血管化治疗前进行存活心肌评估是必要的,且对制定治疗决策具有重要意义。近年的3个多中心前瞻性研究结果提示,存活心肌评估并不能筛选出从再血管化治疗中受益的冠心病患者,但由于其本身存在方法学局限性,结果的可靠性值得商榷。因此,进一步研究如何更准确评估存活心肌(如PET心肌代谢显像或心脏MR检查)十分必要。存活心肌量是影响行冠心病血运重建术患者预后的重要因素,此外,左心室重构、肾功能、功能性二尖瓣反流等也是预后的影响因素。在评估冠心病血运重建术患者预后时,要结合上述指标进行综合判断。

 

来源:中华核医学与分子影像杂志2017年第37卷第5期


 

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