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脑缺血半暗带酰胺质子转移成像研究进展

作者:任国利,袁涛,全冠民,河北医科大学第二医院影像科

 

急性脑梗死是最常见的中风性疾病,迄今为止疗效欠佳,致残率高达67%。对急性脑梗死缺血半暗带(ischaemicpenumbra,IP)的存在、动态演变、转归等情况的判断对于治疗方案的选择及预后判断有重要价值。因此IP的评估是脑缺血影像学评估的重点和热点。目前用于评估IP的MRI影像学检查较多,如灌注加权成像(perfusion weighted imaging,PWI)、磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging,SWI)、正电子发射型计算机断层显像(positron emissioncomputed tomography,PET)等,其中以PWI 与扩散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)不匹配区作为IP是被广泛接受的方法,但PWI/DWI 不匹配只提供IP的近似值,原因是PWI低灌注区包含梗死核心、IP及短暂性脑缺血区域,PWI不能明确界定上述区域。因此,PWI/DWI不匹配区判断的准确度存在争议,且PWI成像耗时较多,需要注射对比剂。

 

以往认为C15O2/15O2 PET 为评价IP的“金标准”,但图像分辨率不佳,操作技术复杂,可重复性差,设备不普及,临床价值有限,目前主要用于动物实验。因此,寻找一种能提供更多信息、可重复性好、无创、简便快捷的影像学方法评估IP具有重要意义。酰胺质子转移(amide proton transfer,APT)技术是近年来新开发的MRI方法,属于磁化传递或化学交换饱和传递技术,可检测组织内pH 值变化,以此为基础精确划分IP,是一种安全、非侵入性的技术,为急性脑梗死IP 研究提供了新的影像学方法。近年来国外已有较多文献报道APT对IP的评价。

 

本文就APT技术基本原理、APT 对IP 的实验及临床研究、APT 技术存在的局限和展望进行综述。

 

1.APT 技术的原理

 

1.1APT 技术基础 

 

APT成像原理与化学交换饱和转移(chemical exchange saturation transfer,CEST) 技术一致。CEST 是一种从细胞分子水平探测体内蛋白质、多肽浓度及酸碱度的成像方法,衍生于磁化传递(magnetization transfer,MT)成像。MT通过选择性标记内源性或外源性游离大分子中可交换的氢质子,与自由水交换,间接探测水信号,获得组织内信息,即大分子与自由水进行交换。MT 原理是利用偏振射频脉冲饱和蛋白质、大分子中结合水和自由水中的氢质子,将结合水中氢质子的部分能量传递给自由水,使自由水中氢质子部分饱和,成像信号下降。APT是CEST的分支,利用射频脉冲饱和细胞内胞质中游离蛋白质及多肽链上的酰胺质子,采集自由水饱和前、后信号,从而推断内环境酸碱度及蛋白质和多肽浓度,间接获得交换率。

 

病变时酰胺质子化学位移变化是APT 成像的病理基础。正常状态下,酰胺质子化学位移效应受水本身饱和度的影响,作用较小;而脑缺血等病变时脑组织有氧代谢障碍、无氧酵解增加,同时神经元坏死,局部pH值下降,酰胺质子化学位移效应增强100~1000倍。APT磁共振技术能够敏感地检测到缺血区轻微pH 值变化,后者可作为诊断急性脑梗死组织代谢障碍和预后评估的影像标志。

 

1.2APT效应计算方法 

 

采用频率偏离自由水一定程度的射频脉冲作用于脑组织,获得Z- 谱,根据特定公式可计算出局部脑组织的APT 效应。APT成像实验研究中,通过采集不同频率脉冲下水的信号,可获得一条曲线,称为Z-谱,Z-谱中质子频率通常为水的信号(约4.75 ppm 的质子谱)。在射频脉冲作用下,水信号衰减,证明存在APT 效应。将0 ppm 定义为水峰,距水峰+3.5 ppm为酰胺质子峰,定义APT 为脉冲施加于水峰两侧距离水峰3.5 ppm水信号的差异。通过MT不对称分析测量APT 信号强度,公式如下:

 

MTRasym=[M(- Δω)- M(+Δω)]/W0    (1)

 

M(±Δω)表示加入±3.5 ppm饱和脉冲时水的信号强度,W0为未加饱和脉冲的水信号强度。但这只是在理想状态下得到的公式,未考虑水质子之间的直接饱和现象、MT效应、核奥氏效应等因素的影响。近期文献报道,由于上述因素的影响,将产生部分MT效应。因此公式修正如下:

 

MTRasym=MTR'asym+APTR               (2)

 

APTR代表量化后的APT效应。采用公式(2)计算有助于减少上述因素影响,量化APT效应。Tee等通过布洛赫方程得出了新的计算方法,可进一步降低上述因素的影响,即:

 

APTR*=[SW(Δω)-SW+α(+Δω)]/W0             (3)

 

S(Δω)代表在3.5ppm处信号,W和W+α分别代表质子化学位移转移后溶液中的质子浓度。此方法可有效界定IP,更适用于临床研究。

 

1.3APT技术对IP研究的病理生理基础 

 

APT评价IP的基础是其血流下降及pH改变介于梗死核心区与短暂性缺血区之间。急性脑梗死是一个复杂的演变过程,从氧和葡萄糖代谢受阻到最终发展为梗死灶,无氧代谢和乳酸堆积导致梗死灶pH值降低,而灌注不足和碳酸氢盐的还原缓冲能力进一步加重组织乳酸酸中毒。APT可敏感地发现病灶局部pH值的变化及其对酰胺转移的影响。脑组织脑血流量(cerebral blood flow,CBF)指每100g脑组织单位时间内通过的血流量,正常值为50ml/min,缺血时CBF值随着时间推移而下降,pH值相应降低,逐步出现脑组织缺血及坏死。CBF低于23~35ml/min时,葡萄糖有氧代谢受损,无氧酵解增加,乳酸堆积;CBF低于28~30ml/min时,出现组织酸中毒;CBF低于23ml/min时,组织功能紊乱。

 

与神经功能对照的研究表明,CBF维持23ml/min以上时为可逆性偏瘫,低于17~18ml/min则为不可逆性偏瘫,而CBF低于10~15ml/min时,出现缺氧去极化,最终导致梗死灶。如Lestro Henriques等对9只大脑中动脉闭塞模型行PWI和DWI扫描,发现尽管不同部位脑组织CBF阈值不同,但当CBF低于6~15ml/min时,出现脑组织不可逆损伤。同时发现ADC值与CBF具有相关性,最低ADC值区CBF为14ml/min,而ADC值最高处CBF值为28ml/min(P<0.01)。

 

APT技术通过检测病灶pH值变化,评价低信号区脑组织代谢情况和进展趋势。pH值的变化与急性梗死组织进展相关,代表梗死组织能量代谢受阻、乳酸含量增加、组织酸中毒和组织损伤。研究发现正常脑组织pH=7.11±0.13,梗死中心pH<6.94±0.14,从而推断IP区pH介于两者之间,IP区pH值高于梗死中心区、低于短暂缺血区,所以APT技术可以伪彩图方式在APT图像上显示其特征。梗死灶在pH图像上主要表现为低信号区。

 

2.APT对脑缺血IP评价的实验研究

 

2.1APT技术的可行性 

 

APT技术最早用于脑梗死动物实验研究,已证明可有效分辨脑缺血组织,显示脑缺血区的磁化传递、pH值均与正常组织不同,并可在超早期显示病变,证实了APT对于脑缺血研究的可行性。如Zhou等研究7只小鼠大脑中动脉闭塞模型,结果表明MRI中病变区pH值改变与组织学染色结果一致,缺血前后病变区pH值发生明显改变,而酰胺浓度无明显变化,pH值每改变0.5个单位,交换速率变化50%~70%,提示酰胺质子和水中的氢质子交换速率可评价pH值变化,并得出正常脑组织pH值为7.0~7.4,脑梗死区pH值为6.52±0.32。

 

Sun等发现脑缺血与正常脑组织的磁化传递率不同,其依据包括12只动物脑缺血模型,通过公式(1)得出缺血灶和正常脑组织的MTRasym分别为(3.8±0.7)%、(5.9±0.7)%(P<0.0001)。Huang等研究发现在超急性期脑梗死0.5~3.0h,T1或T2加权像无异常信号,APT技术较常规MRI技术更早提示病变。因此,APT技术可有效评估动物模型的急性脑梗死。

 

2.2APT对IP评价的实验研究 

 

动物实验研究证实了APT能够显示脑梗死区域的pH值变化。如McVicar等利用5只大鼠大脑中动脉闭塞模型发现在梗死2h后pH图示平均梗死面积为15mm2,5h后梗死灶进展为29mm2(P<0.001)。有研究证实梗死区pH值与APT效应呈负相关。如Jokivarsi等对12只大鼠脑缺血模型梗死前后的pH值进行定量分析:梗死前后pH值分别为7.12±0.06与6.79±0.19,同时APTR值降低(P<0.0001)。但根据乳酸浓度,梗死后pH值为6.31±0.23。这种差异可能由于不同研究中心的APT技术对APT值与pH之间校准定量不同。另一个可能原因是APT值只代表了细胞内的乳酸含量,而忽略了细胞外乳酸含量。

 

动物模型的APT研究进一步说明APT结合PWI和DWI技术有利于精确判定IP范围。如Sun等测量了18只大鼠超急性期梗死灶面积,比较平均pH图、CBF图和ADC图面积之比,得出pH/CBF=75.7%~80.4%,ADC/CBF=30.7%~42.1%,最终梗死灶/CBF=(78.2±5.9)%,表明APT低信号区大于或等于ADC低信号区,小于或等于PWI低信号区,即IP对应于APT和ADC图不匹配的区域,短暂脑缺血区为APT与PWI图像不匹配的区域(P<0.001)。

 

将梗死3hpH梗死图面积和24h后最终梗死灶面积比较,证明两者之间差异无统计学意义(P>0.05),3.5~24h的pH图梗死面积变化较小。Zhou等同样根据PWI/pH和pH/ADC不匹配区确定IP区和短暂缺血区,进一步证实APT显示IP。

 

2.3pH值的影响因素 

 

APT效应与细胞内pH值的相关性受诸多因素影响:如高碳酸血症时可影响细胞内酰胺质子交换率,导致APTR轻微下降。如Saito等发现在相同50mmol/L乳酸溶液中,当乳酸浓度由10mmol/L增加到100mmol/L时,溶液pH值由4增加到7,此时CEST效应随着溶液pH的增高而增加。Zhou等通过动物实验研究发现梗死灶pH值随着时间的不同而改变,在梗死后最初0.5h内pH值变化最为明显,主要由于细胞内乳酸快速堆积产生;同时,由于离体状态下会有1~3℃的温度差,影响质子交换率。

 

郑阳等认为APT技术用于检测缺血缺氧情况下细胞内蛋白质浓度时,可近似地认为交换速率取决于体内pH值。

 

3.APT脑缺血IP评价的临床应用

 

目前APT成像技术影像尚未系统应用于急性脑梗死临床评估,仅有少数几则文献报道,但已证明了APT对于IP的评价优于常规MRI。Tee等利用APT磁共振技术评估6名超急性期(<6h)脑梗死患者,正常脑组织pH=7.11±0.13,梗死中心pH<6.94±0.14,从而推断IP区pH介于两者之间;借助公式(3)发现正常脑组织APT效应高于梗死灶(P<0.001)。在此基础上,Tietze等对10名急性期(<24h)脑梗死患者行APT检查,利用公式(2)得出梗死中心平均APTR=3.5%(n=10),灌注缺损区APTR=5.8%(n=8),最终梗死灶APTR=3%(n=7),比较结果发现,由灌注缺损区进展为最终梗死灶时APT效应呈下降趋势(P>0.05)。以上结果与前述动物实验结论一致。Harston等也进行了相关研究,对18例急性脑梗死患者行APT成像,根据公式(3)得出梗死核心、IP和短暂缺血区APTR*分别为0.86±0.11、0.92±0.11、0.97±0.11,梗死核心APT效应低于IP(P<0.0001);短暂缺血区APT效应高于IP(P<0.0001)。同时,Harston等发现当病灶位于脑灰质区时,APT效应仍可界定IP和一过性缺血区(P>0.05)。

 

由于IP进展情况、梗死部位、发生时间、治疗方法及预后评估因人而异,因此APT技术对IP的精确勾画对实现个体化治疗有重要临义。

 

4.局限与展望

 

4.1 局限 

 

APT技术十分复杂,目前技术参数设置尚未成熟,以下因素影响APT对于IP判断的准确度:①不同组织的弛豫时间、质子交换速率和饱和度不同。因此,组织所适应的场强强度(如3T)应适宜,需要大量动物实验研究。②图像运动伪影和脑脊液产生的伪影可影响图像质量,产生图像假象,造成误判。为减少运动伪影和脑脊液伪影,可参照T2WI评估APT图像质量,提高快速扫描时间(3~4min)可能是解决问题的最佳方法。③目前APT技术主要是单层扫描,多层图像扫描及三维图像采集是未来研究和普及的方向。此外,APT技术对于IP的辨别还受选择性偏振射频脉冲、磁场均匀性及梗死时间、大小、部位等因素影响。快速影像分析、提高信噪比及优化参数是APT技术广泛应用于临床指导个体化治疗的前提。目前已研发出同时扫描多个层面的技术,如Zhu等利用快速3D-梯度自旋回波序列扫描有助于多层采集:提高图像一致性,降低大脑和小脑部位图像差异;横向磁化脉冲可有效降低水磁化传递效应;减少图像扫描时间,采集26层图像用时<10min。同时还具有提高图像信噪比、提高磁场均匀性等优势。Huang等同样利用梯度自旋回波序列,通过降低每次回波时间(TR)来提高图像空间分辨率、减少图像干扰因素。Tietze等对APT图像进行冠状位扫描,有助于评估梗死灶中心、灌注缺损区及IP体积,有效评估病变进展趋势。

 

4.2 展望 

 

APT技术能够用于急性脑梗死的检查,同时结合常规MRI技术进一步界定IP范围,为临床治疗和预后提供影像学评估方法。但APT技术对IP研究多见于高场强动物实验及脑缺血模型,国内外有关报道APT界定IP临床研究的相关文献较少,其中APT技术的复杂性是主要原因之一。目前,图像扫描序列和参数的优化主要提高APT技术的灵敏度,改善图像质量。APT技术有很好的发展前景,可作为诊断组织代谢受损的影像学标志,提高超急性脑梗死的临床诊断,降低预后危险指数。综上所述,APT技术在分子水平对IP区组织代谢情况进行评估,可有效界定IP范围,是常规MRI技术的有益补充,可为缺血性中风的临床与影像学研究提供重要信息。

 

来源:中国医学影像学杂志2017年1月第1期

 

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