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磁共振评价三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效的研究进展

作者:沐玮玮,李海歌,周良,南京医科大学第二临床医学院

 

乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤之一,全球发病率之高仅次于肺癌而位居第二位。而我国亦是乳腺癌发病率增长最快的国家之一,近年来呈直线上升趋势,且其发病年龄年轻化,严重危害了女性的身心健康。

 

1.TNBC的生物学及临床特征

 

依据基因表达谱,Perou将乳腺癌分为五个分子亚型,即管腔A型(luminal A),管腔B型(luminal B),基底细胞样型(basal-likebreastcancer,BLBC),HER-2过表达型及正常乳腺样型,成为乳腺癌分子分型的基础。但是由于基因芯片检测费用较高,且应用不便。目前实际工作中主要参照St.Gallen,根据免疫组化检测的雌激素受体(estrogen receptor,ER),孕激素受体(progesterone receptor,PR),人表皮生长因子(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)和Ki-67的结果,将乳腺癌同样划分为4个类型,luminal A型,luminal B型,HER-2过表达型及三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)。

 

TNBC是指ER,PR及HER-2均为阴性的乳腺癌,约占乳腺癌的11%~20%,但占局部进展期乳腺癌的23%~28%。近年来,TNBC因其发病年龄轻、侵袭性强、缺乏有效的规范化治疗方案、复发转移率高、预后差等特点,越来越受到重视。

 

2.TNBC的影像学特征

 

研究TNBC的成像特征尤为重要。研究表明,TNBC相比于HER2阳性和ER阳性乳腺癌在乳腺X线成像上有明显的差异。尽管相对于其他乳腺癌亚型,TNBC瘤体较大,然而高达18%的TNBC在最初的乳腺X线检查中仍会被漏诊。

 

在乳腺X线成像中,TNBC在20%~24%的病例中,通常表现为一个局限边缘的肿块,在49%~100%的病例中没有钙化。另外,TNBC还表现为不对称(9%~22%),或肿块伴有钙化(15%)。在TNBC中可见孤立性钙化的频率远低于HER2阳性(67%)和ER阳性(61%)的乳腺癌患者(P<0.0001)。TNBC乳腺X线摄影缺乏乳腺癌的典型特征,即肿块形状不规则,边缘毛刺和可疑钙化灶。因此,乳腺摄影在初次诊断乳腺癌的评估中经常是作为一个次佳的工具。此外,缺乏相关钙化灶及相关导管原位癌(DCIS)的低发生率说明其致癌作用之迅速以至于直接跨过了原位癌阶段。因此,乳腺X线摄影在筛查高风险的进展性TNBC患者方面仅具有有限的价值,这更突出了磁共振在患者群体中的筛选价值。

 

Doganetal.的研究显示,91%的TNBC患者可以通过乳腺X线检查所见,93%的TNBC患者可通过超声检查出来,而磁共振成像则可诊断出所有的患者。他还认为,边缘增强是最常见的增强模式,这也是高度预测恶性肿瘤的一个特征,出现在76%的TNBC患者中。磁共振表现也反映了肿瘤具有侵略性的生物学特征。Chenetal.指出,多发(21%)、肿瘤直径偏大,平均(4.1 cm±2.7) cm,34%的瘤体直径<5 cm的患者有皮肤淋巴管侵入,79%的患者在T2阶段或以上。Haffty etal.andRakha etal.报道,TNBC患者比非TNBC患者肿瘤级别更高(分别为79%和62%,42%和21%)。Chen etal.还认为,这些病例中有93%有多样性强化,41%的病例有边缘增强,78%的病例在磁共振波谱成像(MRS)中胆碱峰偏高。Uematsu etal.总结了其最常见的特征:瘤体边缘光滑,边缘强化,持续增强,以及T2加权像上瘤体内部的持续高信号。Li etal.使用磁共振增强成像比较了TNBC与激素受体阳性的乳腺癌患者的血管成像特征,总的来说,TNBC的流出速率常数远高于后者kep(0.70vs0.56,P=0.044),渗漏空间较之略低ve(0.33vs0.39,P=0.001),而平均通过时间持平(44.27vs47.69,P=0.007)。

 

3.MRI在NAC的应用

 

乳腺癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)又称术前化疗或诱导化疗,是指针对尚未发生远处转移的进展期乳腺癌,在局部治疗之前进行的化疗,包括多种化疗方案,以选用蒽环类药物为主,如AC/EC(阿霉素+环磷酰胺/表阿霉素+环磷酰胺、FAC/FEC(5-氟尿嘧啶+阿霉素/表阿霉素+环磷酰胺),并联合使用紫杉类药物,如紫杉醇。对Her2阳性患者同时使用曲妥珠单抗可提高其有效率及生存率,对TNBC正探索使用含铂类药物的优化方案,化疗周期一般以4~6周为主。NAC可以降低临床分期,为手术改良根治和保乳术增加机会,同时为术后辅助化疗提供指导。Shimizu等和Kimmick等研究还显示,NAC后反应好,尤其是达病理完全缓解者,生存率明显提高。因此,对NAC疗效的评价显得尤为重要,影像学在评价NAC的疗效上具有一定价值。

 

NAC后常规使用乳腺X线和超声检查,但它们相对于磁共振成像而言均降低了早期检测的敏感性。近年来MRI作为一种新的检查方法已逐步成为评价乳腺癌NAC疗效的主要手段,并且具有很多优势。首先,MRI诊断原发浸润性肿瘤的敏感度较高。其次,MRI对于发现和测量化疗的残存病灶大小的敏感度高,Partridge等研究结果显示MRI对残留乳腺组织的检出率为100%。MRI可鉴别残留组织及NAC后引起的纤维化及增生或坏死,帮助选择NAC后的适合病例行保乳手术。另外,MRI是当前被认为能查出乳腺癌多灶和多中心病灶的一种最有价值的检查手段。除了形态学分析外,其他磁共振新技术也逐渐应用于临床,例如药代动力学研究(pharmacokinetics)、磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy imaging,MRSI)、弥散加权成像(diffusion weighted MR imaging,DWI)、磁共振灌注成像(perfusion weighted MR imaging,PWI)等。

 

一些研究表明,通过磁共振成像测量肿瘤大小与病理学更密切相关,功能磁共振成像参数(Ktrans,Veandkep)可能比肿瘤体积的变化在早期反应中更敏感,但这些在不同肿瘤亚型中可能会有所不同。

 

4.TNBC与NAC的应用

 

对TNBC的生物学理解引发了越来越多的NAC的应用。许多研究显示,TNBC的敏感性远高于luminal型和普通乳腺癌型,事实上,在多变量分析中,受体亚型的乳腺癌是唯一的病理完全缓解的重要预测因子(优势比为14.8,95%可信区间2.79~78.4),TNBC比ER阳性的乳腺癌化学敏感性更强。这些研究均强调了NAC在TNBC中的重要性。部分研究表明,肿瘤亚型会影响磁共振诊断残余病灶的准确性。Parketal回顾性评估了117例NAC后的乳腺癌患者,这些患者均接受了NCT前、后的乳腺X线检查、超声以及MRI。结果显示,其中有67例(57.3%)患者病理示无残余癌(ypT0)。这些患者与激素受体阴性、HER-2阴性以及更高的乳房保留手术的可能性有关。

 

乳腺癌亚型的分层分析表明在所有亚型除了HER-2阳性亚型外MRI均可预测无残余癌。特别是,40例TNBC中22例MRI示完全缓解和21例(95.5%)NCT之后病理示无残余癌。因此,在成像模式上乳腺MRI可以区分NCT后的ypT0和ypTis,尤其是TNBC患者。这些信息可以帮助临床医生评估肿瘤并为除了HER2阳性以外其他亚型的乳腺癌患者在NAC后制定手术。同样,Koetal也得出相似的结论。他评估了174例患者在手术前被确诊为浸润性乳腺癌NAC前后的磁共振结果,并将病理结果分为病理完全缓解和不完全缓解两组,将MRI结果分为放射学完全缓解和不完全缓解两组。他发现共有41例患者复发,其中9例局部复发,32例远处转移,而患者实现肿瘤病理或放射完全缓解和患者未实现完全缓解之间存在统计学的显著差异(复发风险比11.02;P=0.018和复发风险比,3.93;P=0.022)。在无复发生存率方面,kaplan-meier曲线显示,根据放射和病理评估,只有TNBC亚型,实现了完全缓解的患者与那些没有完全缓解的患者相比,显示了明显更好的结果(分别P=0.004和0.001)。Moonetal也认为磁共振预测TNBC残余肿瘤的准确性程度是最准确的,而最不准确的是Luminal A型(皮尔森相关系数分别为0.754和0.531)。

 

多变量分析表明雌激素受体(ER)作为一个独立因素影响磁共振的精度。在HER-2阳性肿瘤,HER-2靶向剂的使用会导致NAC后磁共振诊断的不准确性。由肿瘤亚型及化疗方针决定的残余肿瘤体积的差异,可能反映了肿瘤血管的存在和作用以及肿瘤缩小的模式。另外,Ki-67可以影响MRI诊断NAC后的TNBC患者的诊断准确性。病理学和MRI显示,未完全缓解的病例中,残余肿瘤大小与Ki-67阳性的TNBC组(r=0.947)比Ki-67阴性组(r=0.375)有更高的相关性,具有统计学趋势(P=0.069)若TNBC有明显的瘤内坏死并且肿块形状不规则,NAC的疗效会较差。

 

Kawashimaetal报道了22名接受NAC后年龄在35~73岁(平均50.4岁)的TNBC患者,他们均接受了共三次的乳腺X线检查、超声以及磁共振检查(NAC前,经过一半NAC后,NAC后)。他分析了肿块的形状,肿块的边缘,瘤内明显的坏死以及瘤内的钙化灶的存在,并运用磁共振评估了瘤内明显的坏死灶:在肿瘤脂肪抑制的T2加权像上,如果有一个极高的信号(类似于水的信号),我们诊断为瘤内坏死。因此,在确定NAC的合理应用上,这种现象的存在对于临床具有一定的指导作用。定量的动态对比增强磁共振(DCE-MRI)同样可以更好地预测NAC后的TNBC。

 

Parketal统计了71名TNBC患者的术前磁共振,并计算位于肿瘤周围的乳腺实质的感兴趣区的信号增强率。研究表明,肿瘤在8.5%(6/71)的TNBC患者中复发。在单变量分析中,肿瘤周围更高的信号增强率,更大的肿瘤尺寸,淋巴管入侵,淋巴道转移,接受NAC而不接受辅助化疗,接受全乳房切除术,与乳腺癌更低的无复发生存率有关。而在术前多变量分析中,更高的信号增强率与更低的肿瘤无复发生存率相关。而Atkinsetal却得出与上述论点相反的结论,他认为并没有特定的成像方式在预测病理完全缓解上具有优越性。他统计了148名临床分期为1~3期的接受NAC的TNBC患者,并使用外科手术前的乳腺X线摄影,超声以及磁共振来评估其残余肿瘤大小。

 

各种成像方法精确显示,最终病理残留灶在1 cm内的有74例(69%),2 cm内的有94例(88%)。1 cm内精确度最高的为超声(83%),最低的为乳腺X线摄影(56%)(P<0.05)。因此他认为,乳腺超声和磁共振在预测NAC后的TNBC残余肿瘤大小上比乳腺X线摄影更精确。但由于磁共振在我们群体中利用率很低,所以关于它的使用的推荐必须进一步探讨其前瞻性。所有的成像模式,即使是磁共振,也会漏掉一些小病灶。因此,使用磁共振其他参数以及选择其他成像模式监测临床反应仍需进一步的研究。磁共振弥散加权成像(DWI-MRI)检测组织和水的表面扩散系数(ADC)的变化,其次改变组织和细胞内结构。ADC值早在开始NAC几天后就会改变,可以帮助我们更快地了解NAC后的反应。

 

在评价NAC后的结果上,扩散成像在不同乳腺肿瘤表型是否有不同程度的敏感性,未来在这个领域方面还有待进一步的探究。TNBC在临床上常表现为可触及的肿块,但可能会在乳腺X线和超声成像上表现出良性特征,因而延误对它的准确诊断。相对于其他肿瘤亚型,磁共振成像可以在一较高水平的准确性上识别并帮助定位这些局部的病变,并为NAC的后续治疗提供了一个可靠的基准。磁共振在早期预测TNBC患者NAC和病理结果完全缓解上,是最敏感的影像学成像模式。动态对比增强磁共振可以更好地预测NAC后的TNBC。而DWI-MRI可能会成为比传统乳腺磁共振能更早地识别NAC后结果的新兴方法。

 

总之,随着医疗水平的提高,磁共振对于TNBCNAC后的诊断已经越来越准确,技术也越来越成熟,虽然碍于磁共振目前在人群中较低的利用率,其临床上的应用存在一定程度的局限性,但未来仍有待我们进一步的推广和研究。

 

来源:医学影像学杂志2017年第27卷第1期

 

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