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放射性碘标记MIBG在儿童神经母细胞瘤诊治中的应用

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作者:霍艳雷 王丹阳 王辉 马超 上海交通大学医学院附属新华医院核医学科

 

神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)属于神经内分泌性肿瘤,是儿童颅外最常见的恶性肿瘤,占儿童恶性肿瘤的8%~10%,好发于4岁儿童;65%原发于肾上腺。儿童NB肿瘤异质性大,40%~50%患者初诊时已发生转移,无法完全切除,预后差,患者5年生存率为30%~40%。放射性碘(123/131I)标记MIBG显像诊断儿童NB及其复发转移灶的特异性为100%,灵敏度为90%~95%,是NB分期和疗效评价的标准方法。131I-MIBG也可用于难治性儿童NB及其复发转移灶的治疗,有效率为20%~37%。笔者主要综述了123/131I-MIBG诊治儿童NB的临床应用及目前存在的问题。

 

一、123/131I-MIBG显像诊断NB

 

MIBG是去甲肾上腺素的功能性类似物,能被交感神经元摄取,93%贮存于神经元胞质或线粒体中,7%储存于神经内分泌颗粒或囊泡中。NB起源于神经嵴,此处的细胞通常具有去甲肾上腺素转运体的表达,其表达量是NB细胞是否分化成熟的标志,分化差者表达量少或无表达。90%儿童NB患者131I-MIBG显影阳性。因此,123/131I-MIBG可用于儿童NB诊断、分期和疗效预测,其在恶性嗜铬细胞瘤、神经节瘤诊治中也有重要价值。

 

1. 123/131I-MIBG显像适应证。进一步证实神经外胚层来源的肿瘤包括NB、嗜铬细胞瘤和神经节细胞瘤等;NB分期;NB化疗疗效评估和长期随访;原发病灶术前、术后评估;早期诊断亚临床复发,特别是对于骨髓转移或临床骨痛患者;了解是否可行131I-MIBG治疗。

 

2. 123/131I-MIBG显像前注意事项。(1)封闭甲状腺:常用药物为碘化钾、碘酸钾、复方碘溶液和高氯酸钾,以碘化钾最常用。131I-MIBG显像前24~48 h服用碘化钾,治疗或显像后继续服用7~15 d。碘化钾可按体质量给予,体质量16~50、5~15和<5 kg分别给予65、32和16 mg/d;也可根据年龄估算碘化钾用量,即新生儿16 mg/d;1月龄<年龄≤3岁儿童32 mg/d;3岁<年龄≤13岁65 mg/d;>13岁130 mg/d。另外还可采取甲状腺激素抑制治疗,按体表面积24 h L-T4剂量为100 mg/m2。(2)避免使用影响MIBG摄取和贮存的药物。主要包括支气管扩张剂和心脏药物(如钙离子通道拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、肾上腺素能受体阻断剂和钠泵抑制剂)和抗精神病药物等。(3)缓慢静脉滴注MIBG(≥5 min);(4)对1~3岁婴幼儿必要时予以镇静药物。

 

3. 123/131I-MIBG检查辐射吸收剂量与图像分析。123/131I-MIBG检查辐射吸收剂量与注射剂量相关。如5岁儿童,按体质量给予5.18 MBq/kg 123I-MIBG和0.74 MBq/kg 131I-MIBG,一次检查的有效剂量分别为3.7和5.5 mSv。

 

123/131I-MIBG在体内主要分布于肝、脾、心肌、唾液腺和正常的肾上腺、鼻咽部、肠道或甲状腺等处。图像分析时应注意上述部位的正常分布,也要注意区别假阴性。MIBG显像假阴性的原因包括:(1)受仪器分辨率的影响,难以显示较小的病灶;(2)解剖因素,即病灶在原发病灶或生理性(心肌、甲状腺、唾液腺、肝、肾或结肠)摄取部位附近;(3)放化疗后机体的顿抑状态和由于肿瘤本身异质性、发生缺血性坏死或失分化致不摄取或低摄取显像剂。

 

4. 123/131I-MIBG显像在儿童NB诊断、分期、随访中的临床应用。123/131I-MIBG显像主要用于高危NB患者的分期、疗效监测及早期复发病灶探查、疗效和无复发生存率预测等。131I-MIBG(剂量74 MBq)显像诊断28例Ⅲ、Ⅳ期儿童NB(年龄40 d~12岁,男16例、女12例)局部或转移病灶的灵敏度为82.2%,诊断原发灶和随访诊断的准确性为87.5%。对16例4个月~6岁NB儿童进行的131I-MIBG显像(初分期7例、评估化疗和手术疗效12例、了解有无复发3例)研究结果显示,其探查原发病灶、肝脏转移灶和骨髓浸润的灵敏度分别为57%、100%和67%。SSTR显像剂也可用于儿童NB的分期和定位。Pashankar等发现111In-奥曲肽显像诊断儿童NB的灵敏度(55%~70%)低于123/131I-MIBG(83%~94%)。由于灵敏度较低,不能提供额外信息和改变患者治疗计划,故NB患儿在治疗过程中不常规行奥曲肽显像。近期研究发现SSTR5在低分化NB中表达显著,可尝试研制与其亲和性高、稳定性好、选择性强的药物用于低分化NB的治疗。

 

二、131I-MIBG治疗儿童NB

 

儿童NB恶性程度高,大多数患儿病情进展较迅速,病死率较高,综合治疗是其主要治疗方法。对于诊断明确、符合手术适应证的患儿,手术治疗是首选治疗方法;也可根据病情需联合化疗、放射治疗、造血干细胞移植、131I-MIBG、免疫治疗及靶向治疗等。131I-MIBG是治疗高危、术后复发或转移性儿童NB的有效方法。末次化疗和局部放疗后至少2周、自体干细胞移植和大范围放疗后3个月方可行131I-MIBG治疗。

 

1. 131I-MIBG治疗难治性和复发性儿童NB。131I-MIBG主要用于儿童NB复发和转移灶的治疗,也用于NB初治、诱导治疗、巩固治疗和联合治疗。晚期儿童NB术前接受131I-MIBG治疗的目的是使无法手术切除病灶缩小,为手术治疗作准备。有研究显示,33例手术无法切除的儿童NB,术前接受131I-MIBG治疗后22例可行手术治疗,其中17例95%原发灶得以完整切除。131I-MIBG治疗难治性儿童NB及复发的有效率为20%~37%。有学者分析了多项131I-MIBG治疗NB的临床研究,其中131I-MIBG单独治疗研究21项,131I-MIBG联合治疗7项;131I-MIBG治疗753例儿童难治性和复发性NB的总治疗有效率为33%(247/753),131I-MIBG单独治疗有效率为32%(199/629);复发高危NB(Ⅳ期)5年无事件生存率30%,难治性NB有效率为37%(61/164),131I-MIBG治疗复发性NB有效率为38%(43/113)。但131I-MIBG治疗难治性NB及复发存在的问题是,131I-MIBG剂量或活度、有效剂量、中毒剂量和累积最大治疗剂量尚不明确;131I-MIBG治疗总次数和治疗间隔时间也不明确。

 

2. 131I-MIBG治疗儿童NB剂量。131I-MIBG治疗儿童NB剂量计算法有固定剂量法和体质量计算法2种。体质量计算法131I-MIBG剂量为按体质量0.111~0.666 GBq/kg,但有效剂量尚无定论。Weyl Ben-Arush等采用小剂量0.185 GBq/kg (最大量5.55 GBq)治疗10例儿童难治性NB(Ⅲ期1例,Ⅳ期9例),平均随访4.7年,9例获得PR,不良反应轻,3例血小板可逆性减少。采用(0.325±0.246) GBq/kg 131I-MIBG治疗47例NB患者的有效率为47%。另有研究显示,131I-MIBG≥0.444 GBq/kg治疗30例NB患者的有效率为37%,但80%患者发生4级血小板减少或粒细胞缺乏,1例继发性白血病、3例甲状腺功能减退;该结果提示131I-MIBG血液毒性剂量限值为0.555 GBq/kg,最小有效剂量为0.444 GBq/kg。大剂量131I-MIBG治疗不良反应大,可能存在致癌效应。DuBois等采用0.666 GBq/kg 131I-MIBG治疗53例难治性和复发性NB,70%发生粒细胞缺乏,91%和96%患者需输注红细胞和血小板治疗,19例患者需自体干细胞移植。也有患儿在131I-MIBG治疗后发生骨髓异常增生和白血病。因此,儿童NB 131I-MIBG治疗剂量应综合患者肿瘤负荷、体质量、不良反应等,一般不宜超过0.444 GBq/kg;大剂量治疗前需准备自体干细胞。

 

3. 131I-MIBG联合治疗儿童NB应用进展。为提高高危儿童NB治疗缓解率及复发后的生存率,临床常将131I-MIBG与其他治疗手段(如化疗、自体造血干细胞移植等)联用。汇总分析9项研究(124例儿童NB)发现,131I-MIBG联合化疗、干细胞移植等治疗有效率为39%(48/124)。131I-MIBG分别联合顺铂和依托泊苷(VP-16)治疗2l例NB患儿的有效率分别为12/16和3/5。131I-MIBG联合大剂量化疗和全身放疗治疗5例NB,1例在治疗后32个月仍存活,4例在治疗缓解后的第9、10、14和21个月复发。骨髓抑制是131I-MIBG治疗中最显著的剂量限制性不良反应,干细胞移植可提高131I-MIBG的使用剂量,进而提高疗效和耐受性,但疗效并不令人满意。近期Ⅱ期临床多中心研究采用131I-MIBG联合化疗和干细胞移植治疗及放疗治疗41例疾病进展和难治性儿童NB患者,仅4例CR和PR。DuBois等报道131I-MIBG联合卡铂、VP-16、左旋苯丙氨酸氮芥和肝细胞移植治疗24例原位复发NB患儿,仅6例获得CR或PR。综上,联合治疗存在的问题是疗效不确定,化疗药物联用最佳方案尚不确定,缺少多中心的Ⅲ期临床试验报道。

 

除与化疗、放疗、干细胞移植联合治疗外,研究者也对131I-MIBG是否可与SSTR介导核素靶向治疗联合进行了探索。90Y-DOTA-TOC和177Lu-DOTA-TOC联合治疗神经内分泌肿瘤比单用患者的生存期长。提高儿童NB肾上腺素能受体表达也是提高131I-MIBG疗效的方向。研究发现,NB复发或药物耐受者联合化疗或自体干细胞移植可增加肾上腺素能受体表达和提高131I-MIBG疗效。γ-干扰素和Vorinostat可提高肾上腺素能受体表达,但是否可用作131I-MIBG治疗增敏剂仍需进一步研究。

 

4. 131I-MIBG治疗儿童NB存在的问题。由于儿童NB的生物异质性,其治疗方案较为复杂,不同个体尚无统一的治疗方案。目前131I-MIBG治疗儿童NB主要存在以下问题:(1)131I-MIBG剂量或活度、有效剂量、中毒剂量和累积最大治疗剂量不明确;固定剂量与根据体质量(0.111~0.666 GBq/kg)计算剂量何者疗效更好尚不确定。(2)131I-MIBG治疗总次数和治疗间隔时间不明确。目前报道治疗间隔4~16周不等,是否可借鉴格雷夫斯甲状腺功能亢进症、DTC治疗时间间隔尚不确定,病情稳定后治疗间隔可否延长也有待明确。(3)缺乏测量131I-MIBG治疗后全身和肿瘤吸收剂量的方法。(4)131I-MIBG可否作为NB一线治疗药物尚不确定。目前综合治疗仍是NB的主要治疗方法,与手术、化疗、放射治疗、造血干细胞移植、免疫治疗及靶向治疗等的联合临床研究还不成熟,患者例数少,缺乏随机对照研究。(5)多次大剂量131I-MIBG治疗可能会引发继发性恶性肿瘤,需长时间随访结果证实。

 

来源:中华核医学与分子影像杂志2017年第37卷第3期

 

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