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68Ga标记显像剂的发展:核医学的进步与契机

本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权,仅限于非商业应用。

 

作者:李方 中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院核医学科、核医学分子靶向诊疗北京市重点实验室

 

正电子放射性核素68Ga由68Ge/68Ga发生器生产。68Ge/68Ga发生器中68Ge的半衰期是270.8 d,制备所得68Ga的物理半衰期为67.71 min,在衰变过程中的正电子衰变占89%,Emax为1.92 MeV,剩余的11%为电子俘获,适用于小分子药物的药代动力学研究以及标记多肽示踪剂。与18F、11C等非金属核素标记多肽等生物小分子相比,68Ga标记具有方法简便、条件温和、快速等优点,并且成本低廉,适合普及推广。

 

关于68Ga的研究可追溯至20世纪50年代末,早期发展缓慢;随着技术的进步,2000年以后相关研究逐渐增多,并在2010年左右出现爆发式增长。68Ge/68Ga发生器相关技术的日趋成熟、蛋白质组学和基因组学的发展、对疾病特定生物过程关键化合物的掌握、蛋白质/多肽类示踪剂标记技术及配位化学的进步等因素,促进了68Ga标记示踪剂在全球的广泛研究与应用。近几年,国内几家单位陆续引进68Ge/68Ga发生器,并在68Ga标记显像剂临床应用方面作出了可喜的成绩。

 

目前68Ga标记显像剂中应用最成功的是68Ga标记的SSTR显像剂,其对神经内分泌肿瘤的诊断灵敏度和特异性都在90%以上,并且改变了50%~60%的神经内分泌肿瘤患者的诊治策略,优于常规影像学检查及传统的SSTR SPECT显像。2016年68Ga-DOTA-TATE(Netspot)在美国上市。除上述诊断优势外,68Ga与90Y、177Lu配位化学性质相似,可标记同样的化合物分别进行显像和多肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT),能够更加精准地筛选患者、制定治疗策略、计算核素治疗剂量以及评价疗效,实现个体化诊断及治疗。此外,68Ga PET/CT SSTR显像在检查成本、人力成本、所需其他辅助检查成本方面也优于SSTR SPECT显像。可以预见,未来传统的SSTR SPECT显像会逐步被68Ga PET/CT所取代。目前临床研究最多、应用最广的是68Ga-DOTA-TATE、68Ga-DOTA-TOC以及68Ga-DOTA-NOC,三者都是生长抑素类似物;以SSTR拮抗剂为基础的显像剂也开始在临床被研究,其在病灶中的摄取更高,更有利于显像,是近年SSTR显像研究的关注热点之一。本期刊出的1篇68Ga PET/CT SSTR显像文章,以神经内分泌肿瘤转移灶为研究对象,介绍了其在68Ga-DOTA-TATE PET/CT中的特点,分析了优缺点,并与18F-FDG PET/CT对照,对于临床应用有一定指导意义。

 

68Ga PET/CT SSTR显像已成为神经内分泌肿瘤影像诊断的"金标准" ,然而其仍有一些缺陷,突出的问题之一是对胰岛素瘤较低的检出率。文献报道SSTR显像对胰岛素瘤诊断的灵敏度约30%~50%,这是由于胰岛素瘤本身表达SSTR较低所致。胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)受体显像很好地弥补了这一不足。自2008年GLP-1受体显像诊断胰岛素瘤的病例被报道以来,陆续有111In、99Tcm、68Ga标记的GLP-1受体显像诊断胰岛素瘤的临床研究见刊。本期刊出1篇68Ga PET/CT GLP-1受体显像(68Ga-exendin-4)的前瞻性临床研究,该研究样本量大(109例患者),结果示68Ga-exendin-4诊断胰岛素瘤患者的灵敏度为98.96%,对病灶的阳性预测值为100%,具有很大的临床意义和参考价值。相信随着这一技术的推广应用,胰岛素瘤的影像诊断格局将发生改变。

 

推动68Ga标记显像剂研究和发展的重要动力之一是需要弥补18F-FDG在某些疾病诊断方面的缺陷。前列腺癌是18F-FDG诊断的"盲区"之一,文献报道半数以上的前列腺癌及其转移灶为FDG假阴性,并且由于18F-FDG在鉴别肿瘤和炎性反应时的非特异性,仅约20%的前列腺18F-FDG摄取增高灶被证实为前列腺癌。以前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)为基础的示踪剂改变了这一现状。以PSMA为基础的分子探针自被报道以来,不断被研究和改进,也形成了较理想的68Ga标记PSMA化合物的技术,68Ga-PSMA于2012年首次应用于前列腺癌患者。此后,68Ga-PSMA对前列腺癌的影像评估迅速成为核医学研究热点,并很快发展出以PSMA为基础的前列腺癌PRRT。国内近年陆续有单位开展68Ga-PSMA在前列腺癌中的临床研究,本期刊出1篇68Ga-PSMA PET/CT对去势抵抗性前列腺癌病灶探测的临床研究,对于前列腺癌的临床诊治有较大参考价值,也有助于国内核医学和其他领域相关人员认识这一技术。相信随着68Ga-PSMA PET/CT的临床应用和推广,核医学技术将在临床占有更重要的地位。

 

肝癌是18F-FDG PET/CT诊断的又一弱项。近10余年核医学领域多采用18F-FDG联合11C-乙酸盐的方法诊断肝癌,这能够较好地解决18F-FDG在肝癌诊断中的假阴性问题。但是由于11C必须经加速器生产,并且半衰期短,所以仅限于少数安装了加速器的单位使用,并且无法实现11C-乙酸盐的商业供应,故该方法在临床上推广受限。68Ga由发生器制备,成本低廉,半衰期适宜,若能筛选出理想的肝癌分子靶点,可能会有利于临床应用和推广。本期刊出1篇68Ga标记的氨肽酶类(CD13)显像剂——68Ga-NGR的临床前研究。该显像剂自2014年被文献报道以来,已用于多种CD13阳性的肿瘤细胞或动物模型研究中。本期文章研究了高分化肝癌以及对照肿瘤裸鼠模型的68Ga-NGR显像,初步显示出其在高分化肝癌方面的价值。

 

68Ga标记显像剂在近10年发展迅速,除肿瘤之外,68Ga标记显像剂在心肌灌注、肺灌注/通气显像等方面的研究也在稳步发展。每种新的显像剂从诞生到临床应用都需要走很长的路:从分析现阶段临床实践中待解决的问题开始,到研究特定的分子标记物、靶点,筛选理想的化合物,研究并优化合成、标记技术,细胞学、组织学,再到在体影像学的临床前研究和验证,最后走向临床研究和应用。在百花齐放的研究背后,更重要的是,通过多学科合作及有关政府部门支持等把有价值的新技术应用于临床实践并推广,造福患者。

 

来源:中华核医学与分子影像杂志2017年第37卷第3期

 

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