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Circulation: SOX9是缺血性心肌纤维化的关键调节因子

心脏缺血性损伤会引起病理性的心脏重塑反应,这可能会导致心力衰竭。关于心脏重构的不同方面的分子信号通路机制都将有助于发现新的治疗靶点。

尽管关于病变组织的基因组转录分析已经大大提高了我们对于驱动心脏病理变化的调节网络的理解,但是这种方法的弊端是信号来源于病变组织匀浆。最近,研究人员使用tomo-seq方法获得了从梗塞区域到远端的高空间分辨率的全基因组基因表达图谱,从而可以鉴定新的心脏重塑的调节因子,后续并使用缺血性心脏病患者的心脏组织样本对以上发现进行了验证。

跟踪梗死心脏的高空间分辨率的转录差异后,研究人员发现一些表达谱一样的基因簇。这种空间分布模式表明参与心脏重塑特定方面的基因具有独立的表达变化,如:纤维化,心肌细胞肥大和钙处理(Col1a2,Nppa和Serca2)。随后的关联分析还鉴定了一些在梗塞组织里表达谱相似的转录调控因子。这些已知的标记基因和表达共调节的基因具有很强的相关性,而且这种相关性可以在病人来源的缺血性心脏组织样品中得到证实。在随后的分析中,研究人员发现S0X9作为大部分纤维化相关基因的常见转录调节因子在缺血性损伤条件下会被激活。谱系追踪实验表明大多数COL1阳性成纤维细胞来自于表达SOX9的细胞群体,并且体内的Sox缺失抑制了缺血性损伤后的心脏纤维化反应。而且,在缺血性心脏病患者中也可以确认SOX9和COL1之间是共定位的。

tomo-seq基于精确的局部表达情况,可用于鉴定涉及心脏重塑特定方面的新基因和关键转录因子。使用tomo-seq,研究人员能够揭示SOX9作为心脏纤维化的关键调节因子的未知功能,而且,SOX9可以作为心脏纤维化的潜在治疗靶点。

原文出处
Grégory P. A. Lacraz, et al. Tomo-seq Identifies SOX9 as a Key Regulator of Cardiac Fibrosis During Ischemic Injury. Circulation, July 19, 2017.


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