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NEJM:“广谱抗癌药”PD-1抑制剂治疗纵隔灰区淋巴瘤有效

纵隔灰区淋巴瘤是指介于结节硬化型霍奇金淋巴瘤与原发纵隔大B细胞淋巴瘤之间的一种淋巴瘤类型。其预后要差于结节硬化型霍奇金淋巴瘤及原发纵隔大B细胞淋巴瘤。美国国立癌症中心的Wilson教授领导的研究表明,DA-EPOCH-R治疗纵隔灰区淋年巴瘤有效,但从长期预后来看,5年的无进展生存率与总生存率为62%与74%, 提示部分患者治疗不佳,且挽救治疗作用有限。近期,Wilson教授在新英格兰医学杂志上报道了PD-1抑制剂治疗难治复发纵隔灰区淋巴瘤的病例,再次见证了PD-1抑制剂的神奇效果。

纵膈灰区淋巴瘤介于结节硬化型霍奇金淋巴瘤与原发纵隔大B细胞淋巴瘤之间,其临床特征、形态学、细胞遗传学及分子生物学介于两者之间。约61%的纵膈灰区淋巴瘤患者具有染色体9p24.1区域(PD-L1、PD-L2)的拷贝数异常改变,提示PD-1途径的异常可能参与了纵隔灰区淋巴瘤的发生发展。下面研究者报道了3例PD-1抑制剂成功治疗复发难治纵隔灰区淋巴瘤的案例。

第1位患者(病例1)是一位18岁的女性,纵隔包块活检提示纵隔灰区淋巴瘤(CD20、CD30、CD15阳性),在接受了DA-EPOCH-R(剂量调整的VP-16、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素联合美罗华)治疗之后仅取得了部分缓解, 随后这位患者接受了挽救性的放疗,但是不幸的是,在放疗结束6周之后,该患者的疾病出现了进展。随后,该患者接受了PD-1抑制剂pembrolizumab的治疗,并取得了完全代谢缓解(即PET-CT结果正常,图1A),患者在接受pembrolizumab治疗235天之后接受了异基因造血干细胞移植。荧光原位杂交(FISH)显示该患者具有PD-L1、PD-L2的重排(图1B)。

第2位患者是一位76岁的男性,他经气管隆突下淋巴结活检诊断为灰区淋巴瘤(CD30,PAX5阳性, CD20、CD10、CD15阴性)。其接受DA-EPOCH-R方案后取得了部分缓解,但疾病随后出现进展。随后,他接受了pembrolizumab治疗,并取得了完全代谢缓解,在治疗后381天,该患者仍然处于完全缓解状态(图1C)。FISH检测显示PD-L1/PD-L2基因出现扩增,有69%的细胞至少具有6个基因拷贝(图1D)。

第3位患者是一位80岁的女性,她经腋下淋巴结活检被诊断为纵隔灰区淋巴瘤(CD20、CD30、CD15阳性),尽管接受DA-EPOCH-R方案后取得了完全缓解,疾病还是出现了复发,在使用CD30单抗;美罗华、吉西他滨、奥沙利铂,以及纵隔放疗挽救治疗之后再次出现进展。在接受nivolumab治疗后,患者取得了完全代谢缓解,在治疗后161天后患者仍处于缓解状态(图1E)。免疫组化显示PD-L1在细胞膜上有表达(图1F)。


A,C,E三幅图显示3位患者在接受PD-1抑制剂后原有的高代谢病灶消失。B图提示PD-L1/PD-L2基因出现了重排,D图提示PD-L1/PD-L2基因出现扩增,F图显示肿瘤细胞膜上有PD-L1表达。

具有染色体9p24.1扩增的患者,使用PD-1抑制剂治疗有效,这在经典型的霍奇金淋巴瘤中得到了最好的体现。通过FISH检测可以发现,97%的经典型霍奇金淋巴瘤具有PD-L1/PD-L2的扩增,2%的患者具有这个位置的重排。Pembrolizumab、nivolumab治疗难治复发的经典型霍奇金淋巴瘤缓解率很高,但是在原发纵隔大B细胞淋巴瘤中效果却不尽如人意。最近的研究显示,纵隔灰区淋巴瘤可能更接近于经典型霍奇金淋巴瘤而不是纵隔大B细胞淋巴瘤。所以,这些结果提示,对于比经典型霍奇金淋巴瘤或原发纵隔大B细胞淋巴瘤更难治的纵隔灰区淋巴瘤,PD-1抑制剂可能可以取得不错的治疗效果。

9p24.1拷贝数改变在纵隔淋巴瘤内发生率很高,这也决定了纵隔淋巴瘤对PD-1途径的依赖性。这3例报道为PD-1抑制剂治疗难治复发的纵隔灰区淋巴瘤提供了证据,当然,由于病例数较少,仍需要更多数据去证实这个结论。
参阅文献:
Rabinovitch R, Pan Z, Haverkos BM, Gutman JA, Pollyea DA, et al. PD-1 Blockade in Mediastinal Gray-Zone Lymphoma. N Engl J Med. 

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