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Lancet Oncol:希腊神话中的HERACLES为结直肠癌的精准治疗助一臂之力——HER-2与转移性结直肠癌(一)

HER-2(Human epidermal growth factor receptor 2 gene ERBB2) 是ERBB家族的成员,我们常说的EGFR也是其中的成员之一。HER-2基因定位于染色体17q12-21.32上,编码相对分子质量为185000的跨膜受体样蛋白,具有酪氨酸激酶活性。HER-2在乳腺癌、胃癌中表达率较高,目前已经成为这两种肿瘤有效的治疗靶点。当受到外界刺激时,HER-2会与ERBB家族的其他成员形成异二聚体,引起细胞内的酪氨酸激酶磷酸化,刺激下游的PI3K-AKT途径、RAS-MAPK途径等,促进细胞增殖和迁移。

HER-2:在结直肠癌中表达率低

抗HER-2治疗在乳腺癌和胃癌中获得的巨大成功,使人们开始了对结直肠癌中HER-2的研究。但HER-2在结直肠癌中的低表达的现实,却比较令人失望。从文献回顾的结果来看,转移性肠癌(mCRC)中患者阳性率2-4%,RAS野生型患者中阳性率5-6%;而且HER-2阳性与KRAS突变基本不会同时出现,此外文献研究还发现,RAS野生型mCRC患者HER-2阳性表达,抗-EGFR治疗效果不佳。在一项入组多项大宗临床试验患者的回顾研究的结果来看,IV期肠癌的HER-2表达率约2.1%,显着高于 II–III期肠癌( 0.2%);RAS野生型mCRC中HER-2阳性表达率为 5.2% ,显着高于突变型(1.0%)。(图1)。



▲  图 1

抗HER2与结直肠癌:艰难前行

由于这个现实,既往很多的临床研究都以失败告终。早在2003年,ASCO发言的一项临床试验,就研究了FOLFOX+ 曲妥珠单抗(trastuzumab)治疗初始治疗失败的mCRC。但该试验还是结果失败告终:有效率低,且生存没有获益。但该研究除了样本量不足外,最大问题就是没有进行HER-2检测,而且缺乏HER-2在结直肠癌中的检测标准。因此,在2004年的美国学者进行的一项研究中,专门对患者进行了HER-2的检测,并针对HER-2表达阳性的mCRC患者进行抗HER-2治疗。尽管研究由于没有达到入组17例患者的计划而被提前终止,但在入组的9例HER-2阳性患者中,有7例患者存在影像学可评价病灶,5例PR(71.4%)。因此研究认为,HER-2在转移性肠癌中阳性表达率的确很低,尽管证据显示对部分患者有效,但期功能仍需要进一步探索。(图2)。

▲  图 2

之前研究的失败没有让意大利的研究团队灰心。来自米兰、帕多瓦、皮埃蒙特等多个肿瘤中心的学者,从2011年就开始了针对于HER-2在结直肠癌中的基础和临床研究。经过大量的前期的分子机制研究,PDX动物模型研究,药敏试验,最终他们认为抗HER-2治疗在结直肠癌中是可行的。并在2012年8月开始了这项名为“HERACLES” (HER-2 Amplification for Colo-rectaL cancer Enhanced Stratification)的临床试验,结果发布在2016年4月的柳叶刀(肿瘤学)杂志上。(图3)。

▲  图 3

抗HER2与结直肠癌:柳暗花明

HERACLES研究的研究对象为HER-2阳性且KRAS外显子2野生型的 mCRC患者。治疗方案为:曲妥珠单抗(T)联合拉帕替尼(L)。入组标准:经标准治疗失败,且HER-2+[>50%的细胞IHC3+或2+,同时FISH阳性(HER-2:CEP17>2)]的mCRC患者。给药方案:拉帕替尼口服给药,每日1次;曲妥珠单抗静脉给药,每周一次,均为标准剂量,21天1周期。每8周评效一次。研究终点:ORR;预计研究观察到的阳性客观缓解(ORs)为6/27(α=0.05;β=85%;H1=30%)。(图4)。



▲  图 4

结果显示,截至2015年1月31日该研究筛选出913例患者,HER-2阳性者44例(4.8%),其中23例符合评价标准:2F/21M,中位年龄63岁。中位既往方案数为5(r=3-8)毒副反应:仅限于2级腹泻、乏力、皮疹(1例3级)。主要研究终点达到:ORs 8/23 (ORR=35%),8例PR的患者中有7例为HER-2 IHC3+,中位疾病进展时间为5.5个月,疗效持续时间为8+、12+、14+、24、32+、54+和55+周。ORR:35%。(图5)。

▲  图 5

18例患者出现肿瘤缩小:18/23(CR+PR+缩小SD)。生存结果显示,HER-2 copy数更高的患者接受抗HER-2治疗后的生存更好。(图6、7)。


▲  图 6


▲  图 7

研究总结认为,HER-2扩增突变是转移性结直肠癌中,与临床治疗和结局显着相关的一种基因突变。KRAS外显子2(12/13编码区)野生型的mCRC患者中,HER-2扩增突变的几率大约为3-5%。抗HER-2治疗效果与HER-2基因扩增水平有关。抗HER-2治疗可以作为一种新的靶向治疗方法,治疗HER-2阳性的晚期结直肠肿瘤。
参阅文献:
1.Susan D Richman,Katie Southward,Jennifer Barrett,et al.HER2 overexpression and amplification as a potential therapeutic target in colorectal cancer: analysis of 3256 patients enrolled in the QUASAR, FOCUS and PICCOLO colorectal cancer trials.J Pathol.
2.Silvia Marsoni,Silvio Veronese,Alberto Bardelli.et al.Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncology
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