合理制定靶向药物使用顺序，使mCRC患者获益最大化

回顾临床前研究数据显示，肿瘤细胞发生获得性抗-EGFR单抗耐药后，VEGF的表达及释放均上升。因此，既往曾接受抗-EGFR单抗治疗的肿瘤细胞可能对抗-VEGF单抗的治疗更为敏感。那么一线接受化疗联合抗-EGFR单抗治疗的mCRC患者，二线换用含贝伐珠单抗治疗方案会取得更优的疗效表现吗？抑或一线接受化疗联合贝伐珠单抗，二线换用含抗EGFR单抗方案更优？近年ASCO及ASCO GI上公布的研究探讨了这一问题，结果可为临床实践提供一些思路。

2016年ASCO GI公布了一项在日本Aichi Cancer Center Hospital进行的回顾性分析，共纳入123例在2007年4月到2015年4月间就诊的KRAS基因野生型mCRC患者，按一线治疗方案的不同分为3组：抗-EGFR单抗组（E组，n=35）、贝伐珠单抗组（B组，n=58）及无靶向治疗组（C组，n=30）。其中男性73例、女性50例；患者平均年龄59岁；111例患者二线治疗方案为FOLFIRI联合贝伐珠单抗；12例患者为FOLFOX联合贝伐珠单抗。评价指标包括二线治疗反应率（RR）；无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果显示，抗-EGFR单抗组、贝伐珠单抗组及无靶向治疗组对含贝伐珠单抗二线治疗方案的反应率分别为30.0%、10.5%和21.2%，抗-EGFR单抗组和贝伐组之间有显着性差异（p=0.03）；中位PFS分别为8.1、5.9和6.9个月，抗-EGFR单抗组和跨线贝伐珠单抗组之间有显着性差异（p=0.02），三组在OS上未见显着差异。纳入病理分型、PS评分、一线治疗方案、合并腹膜转移、LDH水平和一线治疗PFS等基线因素的多变量分析结果显示，一线抗-EGFR单抗组患者二线使用贝伐珠单抗的PFS显着优于一线贝伐珠单抗组（HR = 2.15， p = 0.02），说明一线采用抗-EGFR单抗治疗是影响二线使用贝伐珠单抗PFS的独立因素。本研究提示mCRC患者一线采用含抗-EGFR单抗、二线含贝伐珠单抗治疗的策略，疗效可能优于一线并跨线含贝伐珠单抗方案。而之前有回顾性分析结论显示，如果mCRC一线治疗采用含贝伐珠单抗方案，二线换用含抗-EGFR单抗方案疗效会有所降低。

ASCO 2017年会发表的另外一项研究摘要（摘要号3546）结论也证实在用药顺序上贝伐珠单抗用于mCRC二线治疗较用于一线治疗在PFS方面表现更优。该项分析基于既往发表的ITACA策略性研究，共纳入175例接受了二线治疗的mCRC患者，按治疗顺序分为两组：一线单纯化疗、二线化疗联合贝伐珠单抗组和一线化疗联合贝伐珠单抗、二线单纯化疗组。研究结果显示，与单纯化疗相比，贝伐珠单抗用于一线治疗时患者进展风险降低10%（HR = 0.90）；贝伐珠单抗用于二线治疗时进展风险降低36%（HR = 0.64）。该研究为mCRC最佳整体治疗策略的布局又提供了新的线索，即化疗联合贝伐珠单抗用于二线治疗可能会给患者带来更大的获益。

△ 3546研究结果 △

ASCO 2017年会上公布的另外一项摘要（摘要号3525）进一步证实将抗-EGFR单抗用于mCRC一线治疗会给后续二线治疗带来更多的PFS（PFS2nd）和OS（OS2nd）获益，该项在FIRE-3研究数据基础上进行的后续分析共纳入了272例RAS野生型mCRC患者，109例患者一线治疗方案为FOLFIRI联合西妥昔单抗，97例为FOLFIRI联合贝伐珠单抗。分析结果显示，一线采用FOLFIRI联合西妥昔单抗方案治疗的患者在PFS2nd和OS2nd上获益更多。同时该研究结果提示肿瘤原发部位对mCRC二线靶向治疗的疗效同样具有预测作用。

△ 3525研究结果 △

目前关于mCRC靶向治疗用药顺序尚无III期研究数据，但有一些临床研究正在进行，例如Jaccro cc-13AR研究、STRATEGIC-1研究，期待这些结果会在靶向治疗用药顺序方面给我们更多提示，以进一步指导临床实践。

综上研究我们可以初步推断，对于(K)RAS基因野生型的mCRC，将抗-EGFR单抗用于一线，贝伐珠单抗方案用于二线治疗似乎是更为合理的临床治疗顺序，为整体治疗疗效最大化提供了更多可能。

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