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Eur Respir J:诊断哮喘-慢阻肺重叠(ACO)应注意的五件事

导读:支气管哮喘(简称哮喘)和慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是两种不同的疾病,两者均为以气流受限为主的慢性气道炎症性疾病,也均是基因和环境因素相互作用的结果。但在临床实践中要明确区分哮喘和慢阻肺有时并非易事。长期持续存在的哮喘经常导致气道重塑和部分不可逆性气流受限(尤其发生在吸烟者身上),即两者共存的状态,即所谓哮喘-慢阻肺重叠(asthma-COPD overlap,ACO),也使临床医生在诊断治疗上极其困惑。近日,呼吸疾病领域权威杂志《European Respiratory Journal》发表的一篇社论指出,在诊断ACO时应仔细斟酌,注意好明确5件事,从而尽可能避免误诊误治的发生。以下是文章全文的中文呈现。

学界普遍认为,吸入性糖皮质激素(ICS)被过量地用于COPD的治疗。ICS应当被用于COPD患者有肺功能受损时(FEV1一般小于预期值的60%)以及症状反复发作时,但最新的全球COPD诊疗指南指出,双支气管扩张剂应被推荐与ICS联合应用。然而,长效β2-受体激动剂/ICS或许是治疗既往有和(或)检查提示有哮喘-慢阻肺重叠(ACO)病史,和(或)血嗜酸性粒细胞计数偏高患者的首选。所以,ACO病史和检查结果对于开出ICS的处置方案,或者是对于无法明确ACO病史和检查结果临床意义的非COPD患者而言是至关重要的,而这也是一直强调的新型药物治疗建议的局限性所在。此外,该指南还指出,规律使用ICS治疗会提升肺炎的发病风险。因此,临床医生在开出ICS前务必要评估每位患者的风险收益比,而ACO的诊断对于评估有着重要的作用。相反,由于单纯哮喘患者和重叠患者的起始治疗相同,ACO的诊断对哮喘的治疗并无影响。

COPD和哮喘的全球指南将ACO定义为持续气流受限并伴有若干COPD和哮喘疾病特征,并指出ACO包含多个不同临床表型且潜在机制可能有所不同。这样的定义是有失偏颇的,因为它并没有说明到底有多少特征是必需的,以及它们是否与ACO的诊断具有同等的相关性。有一个例证便是,经常暴露在二手烟环境中是罹患COPD特征中的一个,但吸烟(或接触生物燃料)应当是诊断ACO的必须条件,而有哮喘的戒烟者即使有持续气流受限也不能被诊断为ACO。这一类患者的诊断应当称为阻塞性哮喘,如果在没有明确的危险因素吸入的情况下,就不能认定其是重叠了COPD。吸烟的哮喘患者是一个完全不同的情况,因为哮喘患者吸烟会增加慢性气流受限的风险,特别是对于哮喘发作于10岁以上的患者。然而,吸烟哮喘患者的慢性气流受限与无哮喘病史的COPD患者相比有几个不同的特征。在伴有慢性气流受限的吸烟哮喘患者中,发生支气管高反应性、喘鸣和过敏性鼻炎的更为常见,其IgE致敏作用更强,血浆总IgE水平较非哮喘的COPD吸烟者要高。ECLIPSE队列中大约有25%的此前诊断为哮喘的患者疑似患有ACO,88%的患者表示患有喘鸣,72%的患者新近诊断为哮喘,27%为过敏性体质,26%为过敏性体质伴有喘鸣。这些"伴有COPD的哮喘吸烟者"符合ACO患者的特征。

ACO患者是明显不同于非吸烟哮喘患者的。在本期的《European Respiratory Journal》中,TOMMOLA等人报道了188名诊断12年后的成年发病的哮喘患者的调查结果,并对比了非吸烟者和吸烟指数小于10的戒烟者、吸烟指数不低于10的无呼吸道阻塞患者以及吸烟指数不低于10且FEV1占用力肺活量比重小于0.7的ACO患者之间的多个特征。正如预期的那样,他们在2型免疫反应临床指标(患鼻炎频率、过敏性体质和过敏反应)方面相互并不存在差别,但ACO患者的弥散量更差,中性粒细胞数量更多,IL-6水平更高,而这些通常是COPD具有的特征。最有意思的是阻塞性哮喘患者和ACO患者之间的对比。尽管两组的样本量都不大,但ACO患者同样表现出明显的低弥散量以及显着较高的中性粒细胞和IL-6,而两组患者的血嗜酸性粒细胞、IgE以及吸入性一氧化氮(FeNO)水平相似。这类差异反映了吸烟对成年哮喘患者产生了炎症性反应的影响。

最近还有一项研究显示,吸烟的阻塞性哮喘患者(或ACO)相比于阻塞性哮喘患者有着更长的诊断史(48年比35年),较非吸烟阻塞性哮喘患者的气流阻塞和弥散功能受损更严重。这些差异也可由CT观察得出,从中可看到ACO和阻塞性哮喘或COPD之间的显着特征差异。ACO患者相比于阻塞性哮喘表现出更高的肺气肿指数,气肿分布的区域偏向上部。这些差异说明,在吸烟的哮喘患者身上发生了一种不同的慢性气流受限疾病(COAD),其兼具哮喘和COPD的特征,所以才使用了ACO这一名称。

然而ACO也可被用于不满足哮喘标准患者的诊断,比如伴有嗜酸性炎症的慢性气流受限的吸烟者,即便他们此前或目前没有诊断为哮喘。CHRISTENSON等人采用的2型信号(T2S)基因分值能较好地适应哮喘患者Th2相关的临床特征,他们发现越有20%的COPD患者表现出了更高的T2S评分。他们还观察到,这些COPD患者中T2S与组织中嗜酸性粒细胞数量的增多、血液中是酸性粒细胞数量的增多、支气管反应性的增强以及对ICS反应的增强存在着相关性。该研究表明,T2S或许可以成为明确哪些可从ICS治疗中获益的ACO患者的生物标志物。有意思的是,最近的一项研究也提示,Th2型可以被用于明确相较于ACO相关性临床表现而言对ICS反应更强的COPD患者。

增多的血嗜酸性粒细胞是Th2型炎症指标的最佳选择,相应地,ACO患者的嗜酸性粒细胞的血和痰计数显着高于COPD患者。COPD患者的血嗜酸性粒细胞增多与气道阻塞缓解、FeNO增高以及对ICS反应增加相关,反映了肺功能的改善,预防了呼吸困难发作,减少了肺功能下降率。尽管有不少证据支持了血嗜酸性粒细胞计数用于指示COPD对ICS反应性的价值,然而这个问题并没有经过专门的前瞻性研究,至今对高血嗜酸性粒细胞计数的阈值也未达成一致的意见。

最近发表的ACO共识汇总包含了6项诊断标准,三项主要(持续性气流受限、吸烟及之前患有哮喘或FEV1可逆度大于400 mL)三项次要(过敏性体质或鼻炎病史、支气管扩张试验至少两次阳性及每微升血中嗜酸性粒细胞数不少于300)。为简化该标准,西班牙COPD和哮喘的指南认同将ACO定义为该病患者同时诊断为两种疾病,或者COPD患者的每微升血中嗜酸性粒细胞数不少于300或FEV1可逆度大于400 mL。高度可逆这条标准在临床中的意义不大,因为这是十分普遍的。在ECLIPSE和ISOLDE试验中,仅有大约5%的患者表现出可逆度大于400 mL,而且很可能大多数患者也有着类似的嗜酸性粒细胞炎症水平。

这些标准也许对ACO患者的分类结果有所不同,但它们都有着对ICS反应增强这一个共同特点。其仅意在为普通临床医师提供指导,不过很明显对COAD的诊断方法是更加复杂的,也不可能将所有患者都归为有限的种类中。然而,有必要指出一些明确而基本的观点,也就是在诊断ACO时要注意的5件事情:

1、哮喘患者可有不完全可逆的气流受限,但这并非COPD,甚至也不是ACO;这叫做阻塞性哮喘。

2、吸烟的哮喘患者也可能有不完全可逆的气流受限,这与阻塞性哮喘及单纯COPD不同,它是ACO最常见的一种类型。

3、部分吸烟的COPD患者可有Th2遗传(甚至此前可无哮喘病史),也可被查出外周血嗜酸性粒细胞计数增多,这些患者可被归类为ACO。

4、支气管扩张试验阳性(FEV1变化超过200 mL且比例大于12%)的COPD患者为可逆性COPD,但这不是哮喘,也不是ACO。

5、支气管扩张试验强阳性(FEV1变化超过400 mL)的COPD患者更可能有哮喘的特征,也可以被归类为ACO。

显然,上述内容只是一些临床经验,毕竟本文是一篇社论而非指南,但其也有着大量临床证据的支撑。然而,如果将来的前瞻性研究证实了COPD患者中嗜酸性粒细胞对ICS反应的预测价值,明确了可靠的界线,临床医生将不再需要ACO这个名称,它也将会被嗜酸性或Th2型COPD所取代。某些学者已经预测到ACO的消亡,并制定了对COAD的个体化治疗,但同时,一个明确的(尽管可能不完善)的对ACO的定义应当有助于改善对COAD患者的管理。

参阅文献:

Marc Miravitlles. Diagnosis of asthma-COPD overlap: the five commandments. Eur Respir J. May 2017. Doi:10.1183/13993003.00506-2017


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