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Haematologica:解决急性髓系白血病因骨髓微环境造成的耐药性的新方法

干细胞微环境被认为是干细胞的“土壤”(niche),随着各种新技术的发展,人们对干细胞微环境认识逐渐深入,已成为一个崭新的研究热点。骨髓微环境是最具特征性“土壤”之一,是造血干细胞赖以生存的基础,与造血生成调控、干细胞的动员及归巢有密切联系。

目前的研究已经发现骨髓微环境为残存急性髓系白血病细胞提供了生存优势,这或有助于疾病的复发。骨髓微环境的基质细胞调节白血病存在的机制仍不清楚。来自美国的研究人员对此进行了探讨,并将他们的研究结果发表在了6月的Haematoligica上,研究的主要内容如下:

研究人员使用反相蛋白芯片技术,观察了20例原发性急性髓系白血病样品和两个细胞系的11个信号通路的53个关键蛋白分子的形态,以了解基质细胞介导的针对靶向药物temsirolimus (MTOR)、ABT737 (BCL2/BCL-XL)和Nutlin-3a (MDM2)的信号调制,并确定能在骨髓微环境中有效针对急性髓系白血病的联合疗法。

研究发现,骨髓微环境的基质细胞重组了信号网络,同时修改了急性髓系白血病样本对所有三种靶向抑制剂的敏感性。在大多数用单剂药物(ABT737或Nutlin-3a)处理的样品中,基质细胞能激活Akt的第473位丝氨酸。

当使用temsirolimus加ABT737或Nutlin-3a治疗时,上述生存机制会被部分消除。信号网络的映射反映了两种抑制剂的联合使用增加了在目标信号通路和多个并行信号中受影响的蛋白质的数量,并转化为促进细胞死亡。

这些结果表明,基于机制选择联合抑制剂可以指导临床药物选择和定制个体化治疗方案,以消除急性髓系白血病因骨髓微环境造成的耐药性。

参阅文献

Zeng Z, Liu W,et al.High-throughput profiling of signaling networks identifies mechanism-based combination therapy to eliminate microenvironmental resistance in acute myeloid leukemia.Haematologica. 2017 Jun 28. pii: haematol.2016.162230. doi: 10.3324/haematol.2016.162230. [Epub ahead of print]

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