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肿瘤与衰老的密切联系

本文由中华医学会系列杂志授权转载,仅限非商业应用。


肿瘤是一种衰老疾病。在整个生命过程,体细胞不断发生突变。一个细胞的每一次突变都会在这个细胞的基因组中留下印记。Alexandrov等研究发现,在人类正常细胞中发生着“时钟样”的基因突变过程。


大部分突变对机体影响甚微,但有些突变却能改变重要的细胞功能。早期体细胞突变可能引起发育异常,而后期的累积突变能导致肿瘤和衰老,基因组测序已经揭示了突变基因驱动肿瘤和衰老的过程。


肿瘤与衰老发生机制的相似性提示肿瘤可能是衰老的自然结果,而肿瘤足够的生长信号和复制能力更可能是抵抗衰老的方式。研究二者的联系具有重要的临床意义。


肿瘤与衰老的相关性

肿瘤与衰老相似的发生机制

衰老和肿瘤密切相关显而易见。衰老是肿瘤发生的一个重要风险因素,DNA损伤修复减退、表观遗传变化和衰老基质可能是其分子机制。


衰老是生理完整性进行性丢失并导致功能损伤和逐渐死亡的过程,衰老的特征包括基因组不稳定、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白稳态丧失、营养敏感性失调、线粒体功能异常、细胞老化、干细胞枯竭和细胞内信号改变。


衰老的发生机制和特征与肿瘤极为相似。另外,癌细胞和衰老过程的生物学基础也是相似的,即肿瘤细胞的线粒体功能异常与衰老过程线粒体功能下降相一致。衰老细胞可以触发机体的炎症反应,后者与肿瘤发生密切相关。


Podolskiy等通过分析人类肿瘤基因组鉴定出衰老相关突变模式。研究发现,衰老相关突变量大约每8年增加一倍,这与肿瘤发生大约需要15年的时间相一致。无疑,衰老是肿瘤发生的一个重要风险因素。


Lopez Otin等认为,代谢的累积改变伴随机体适应性减退提示可能存在“代谢钟”,这控制着衰老。出生时多种代谢缺陷促进衰老,反之长寿的遗传基因可能影响代谢,衰老的特征概括起来就是代谢改变。无疑,这些群体更易导致肿瘤的发生。


肿瘤是衰老的自然结果

异常的DNA甲基化可发生于细胞恶性转化之前或之后,但更多发生在正常衰老的组织细胞亚群,这群细胞也更容易形成肿瘤。衰老的微环境也会驱动肿瘤转移并诱导治疗耐受。


Kaur等研究发现,衰老的成纤维细胞分泌wnt拮抗剂人分泌型卷曲相关蛋白2从而激活多步骤级联反应,导致β链蛋白、先天性小眼畸形相关转录因子降低和氧化还原反应效应剂脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶丢失,后者减弱了黑色素瘤细胞对DNA损伤的反应而促进肿瘤形成。肿瘤可能就是衰老的自然结果。


研究肿瘤与衰老的意义


诱导肿瘤细胞衰老

诱导肿瘤细胞衰老可能成为肿瘤治疗的方法之一,有多种方法可以诱导肿瘤细胞衰老,例如,抑制原癌基因过表达人细胞s期激酶相关蛋白2或增加CD4+辅助细胞。


诱导肿瘤细胞衰老使细胞生长周期延长或完全停止,可能较单纯的“寻找和消灭”的治疗策略更有效。


调控肿瘤抵抗机体衰老

Olshansky对人类预期寿命和最高死亡年龄的人口分析显示,人类寿命存在极限。如果要突破人类寿命的自然极限,利用肿瘤的“永生性”是一个不错的选择。细胞老化并不是稳定的终点,而是在最初的生长阻滞后还呈现多样的细胞状态。


研究证实,衰老也可能逆转,其方法包括使癌基因p53、p16ink4a和RB失活,诱导细胞周期依赖性蛋白激酶CDC2/CDK1和Survivin基因过表达,增加细胞多倍性,促使肿瘤干细胞存活和细胞核置换等。


另外,随着衰老,干细胞的自我更新能力逐渐下降,最后从静止进入不可逆的衰老状态。Garcíaprat等发现细胞自噬可以维持干细胞的“干性”从而预防衰老,自噬障碍可能通过蛋白质失衡、线粒体功能减退和氧化应激增加导致细胞功能和数量的下降。重构自噬可以逆转衰老和恢复干细胞的“干性”。


因此,年轻是抵抗肿瘤最好的方法,因此长寿基因和长寿干预可以预防肿瘤。


调控肿瘤与衰老的方法

既然肿瘤与衰老有共同的机制,也可以说是“一棵大树上的两个分支”,那么调控肿瘤细胞与衰老就既可治疗肿瘤,又能实现抵抗衰老。


线粒体置换

线粒体在肿瘤与衰老过程中发挥重要作用,将有缺陷或功能失调的线粒体置换无疑会抵抗机体衰老。线粒体融合蛋白2有融合限制和许可两种构象,franco等通过重构融合蛋白构象纠正线粒体功能缺陷。


非典型钙黏蛋白fat1作为线粒体的“分子刹车”控制线粒体功能,调节细胞生长和细胞代谢。利用基因编辑重构fat1功能也可能调控线粒体,间接控制肿瘤与衰老。


基因组编辑

CRISPR-Cas9rna介导的DNA核酸内切酶已经带来了生命科学的新突破,基于成簇间隔短回文重复技术使活细胞基因编辑成为可能。


目前,基因组编辑面临的最大挑战是如何使外源基因有效地靶向整合入细胞中。


Suzuki等应用同源非依赖性靶向整合策略实现了靶向基因编辑。可以设想,将调控肿瘤细胞生长的基因通过基因组编辑技术整合入衰老细胞中,将可能抵抗衰老;


另一方面,将控制衰老的基因整合入肿瘤细胞,可以诱导肿瘤细胞衰老。另外,包括骨髓抑制和基因重组等细胞或基因治疗也能够抵抗免疫衰老。


端粒维护

端粒维持着正常细胞基因组的稳定性,但在细胞分裂过程中端粒逐渐缩短可以诱导染色体不稳定。在大多数肿瘤细胞中,端粒长度的维持依赖端粒酶,这样端粒酶活性和端粒长度对于肿瘤存活至关重要。


基因突变可能激活端粒酶,重构的端粒酶促进了肿瘤发生和发展,而端粒酶抑制剂已经成为肿瘤精准治疗的靶标。大约10% ~15%的人类癌症通过端粒延长替代机制进行同源dna修复来维持端粒长度。


肿瘤细胞应用一种特殊的复制体进行dna断裂诱导的端粒合成。


免疫编辑

免疫衰老表现为细胞介导的免疫功能减退、年龄相关的体液免疫下降和年龄依赖的T细胞和B细胞功能缺陷。自然杀伤(NK)细胞是先天性细胞毒性免疫细胞,可以特异性地杀灭肿瘤细胞和病毒感染细胞。NK细胞的细胞毒性作用是激活受体和抑制受体平衡的结果。


NK细胞的免疫衰老表现为NK细胞亚群中激活受体的低表达,导致其细胞毒性降低,而激活受体低表达的NK细胞常见于肿瘤患者。


这意味着,免疫衰老成为限制基于NK细胞肿瘤免疫治疗的主要原因。重新编辑免疫系统,逆转机体免疫衰老,不仅能够抵抗衰老,更是治疗肿瘤的有效方法。


结语

肿瘤和衰老都是各种不可逆的功能减退的累积结果,其原因是DNA和细胞内损伤。许多抗肿瘤药物在诱导肿瘤细胞凋亡的同时也诱导细胞衰老。


然而,一些肿瘤的发病率随着年龄增长而逐渐升高,在75-90岁达到最高,然后呈现下降趋势,这提示长寿者似乎不容易患癌症,目前肿瘤流行病学并不能解释这个现象。


研究肿瘤与衰老的关系意义深远,不仅可以改变人们对肿瘤与衰老的认识,更可能改变抵抗肿瘤与衰老的策略。


来源:张百红,岳红云,肿瘤与衰老,国际肿瘤学杂志.

 

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