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单克隆抗体在多发性骨髓瘤中的临床应用

多发性骨髓瘤(MM)是骨髓内单克隆浆细胞恶性增殖性疾病,其发病率居血液肿瘤第2位。随着蛋白酶体抑制剂以及免疫调节剂在临床的应用,MM患者预后取得显著改善。然而,几乎所有患者仍然不可避免的出现疾病进展、复发,并且对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂耐药。因此,寻找具有新的作用机制的药物成为近年来研究的热点。单克隆抗体靶向MM细胞表面或骨髓微环境中的抗原,利用宿主免疫功能杀伤骨髓瘤细胞,是MM治疗中非常重要的一类新药。目前CD38单克隆抗体Daratumumab以及CS1单克隆抗体Elotuzumab 已获美国食品药监局(FDA)审批用于MM的临床治疗,具有很好的临床疗效和安全性,其他一系列单克隆抗体如PD-1、IL-6、CD138等也在进行临床试验中。本文将对单克隆抗体在MM 中的临床应用作一介绍。

 

一、CD38单抗

 

CD38是位于细胞膜表面的Ⅱ型跨膜糖蛋白,其在MM细胞膜表面高表达,是MM治疗的理想靶点。CD38单克隆抗体主要的抗MM机制是:抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应(ADCC)、补体依赖的细胞毒效应(CDC)、抗体依赖的细胞吞噬作用(ADPC)以及直接抑制CD38的酶活性。目前针对CD38的单克隆抗体主要有Daratumumab、Isatuximab和MOR202,这3种单克隆抗体分别结合CD38不同抗原表位。

 

Daratumumab为人源化抗CD38 IgG1单克隆抗体,GEN501和SIRIUS两项研究为Daratumumab单药治疗复发难治MM的前期临床研究。

 

GEN501为I/Ⅱ期剂量递增研究,旨在评估Daratumumab的安全性。纳入患者既往接受过平均4线的治疗方案。在前一阶段试验中,Daratumumab治疗剂量从0.005mg/kg逐渐增加到24mg/kg,最常见的不良反应为1~2级输注相关反应,包括轻度支气管痉挛、呼吸困难和发热等,大部分输注相关反应发生在首次输注期间,没有患者因为输注反应停用Daratumumab。后一阶段中,以16mg/kg和8mg/kg剂量对患者进行治疗,总有效率分别为36%和10%,这一临床试验结果说明Daratumumab在患者中耐受性良好,且在既往接受过多重治疗的Daratumumab仍具有单药活性。

 

SIRIUS试验为Daratumumab单药治疗复发难治MM的Ⅱ期临床试验,纳入患者为既往接受过平均5线的治疗方案。接受Daratumumab单药治疗后,总有效率达29.2%,其中3 例患者达sCR,10例VGPR,18例PR,中位无进展生存(PFS)时间为3.7个月,中位总生存(OS)为17.5个月,中位起效时间为1个月。Daratumumab在患者中耐受性良好,治疗相关不良反应的发生率为30%,其中3~4 级不良反应的比例为23%。42%的患者发生输注相关反应,其中5%为3级。值得注意的是,该项研究在同时对硼替佐米和来那度胺耐药的患者中,Daratumumab单药治疗仍可达到26.4%的总有效率,而在更难治的患者中,即同时对硼替佐米、来那度胺、泊马度胺、卡非佐米等4种药物耐药的患者中,单药治疗还能达到16.7%的总有效率。Daratumumab显示了很强的单药活性,纳入此项研究的患者大部分为既往接受过多线方案,绝大部分患者对蛋白酶体抑制剂或者免疫调节剂这2类药物均耐药,且大部分患者接受过自体移植,对于这些非常难治的患者,以Daratumumab单药治疗仍有效,证明Daratumumab是一个非常具有前景的抗MM药物。因此,FDA 已于2015年11月批准Daratumumab用于既往接受包含免疫调节剂以及蛋白酶体抑制剂在内的3线以上的复发难治性MM 患者的治疗,这也使Daratumumab成为第一个用于治疗MM的单克隆抗体药物。

 

Daratumumab联合用药的临床试验也显示了很好的结果。有研究比较了来那度胺/地塞米松联用与不联用Daratumumab治疗复发难治性MM 患者的Ⅲ期临床试验,总共纳入569例复发难治MM患者,纳入患者既往接受过平均1线的方案,主要的研究终点为PFS。联合Daratumumab治疗组的总有效率达93%,包括CR率43%,VGPR率33%,其总有效率显著高于对照组的76%;中位PFS目前尚未达到,对照组为18.4个月,联合应用Daratumumab后,患者疾病进展的风险可降低63%。该研究结果表明,Daratumumab+来那度胺/地塞米松可使复发难治性MM患者产生深度、持久的效应。另外,该联合方案耐受性很好,不良反应与来那度胺/地塞米松或Daratumumab单药方案大致相同。

 

另有研究比较硼替佐米/地塞米松联用与不联用Daratumumab治疗复发难治性MM 患者的Ⅲ期临床试验,纳入的患者为498例,既往接受平均2线的治疗方案,联合Daratumumab后,总有效率为83%,显著高于对照组的63%。对比硼替佐米/地塞米松组的7.1个月,联合Daratumumab治疗组的中位PFS目前尚未达到。联合应用Daratumumab后,患者疾病进展的风险可降低61%。在不良反应评估中,除轻到中度输注相关反应外,Daratumumab并未增加不良反应的发生率,具有良好的安全性。基于以上2项研究,Daratumumab获得FDA认证的突破性治疗药物资格。目前,Daratumumab和其他新药如泊马度胺以及卡非佐米等联合应用的临床试验也正在进行中。


Isatuximab是抗CD38 酶活性作用最强的CD38单克隆抗体。有研究评估Isatuximab单药抗MM活性,纳入患者为既往接受包含硼替佐米、卡非佐米、来那度胺以及泊马度胺等新药的平均6.5线的复发难治患者,单药治疗总有效率仍可达22%。在Isatuximab联合来那度胺及地塞米松治疗复发难治MM患者中,总有效率可达61%,与Daratumumab的临床疗效接近。MOR202通过ADCC和ADCP发挥抗MM效应,没有诱导CDC的作用。目前评估MOR202单药抗MM活性以及和来那度胺联合应用的Ⅰ/Ⅱ期临床试验也在开展中,在既往平均接受2~3线的患者中,MOR202+地塞米松总有效率可达22%,中位PFS为4.7个月,而MOR202+来那度胺/地塞米松总有效率达78%,中位PFS未达到。值得注意的是,CD38单克隆抗体可干扰实验室检测结果,最常见的是引起血清蛋白电泳和免疫固定电泳检测假阳性,增加患者疗效评估的复杂性。另一方面,由于CD38也表达在红细胞膜表面,Daratumumab也可导致间接抗人球蛋白试验假阳性。

 

二、SLAMF7单抗

 

人信号淋巴细胞激活分子家族成员7(SLAMF7),也被称为CS1,为细胞膜糖蛋白,其在MM细胞与NK细胞表面高表达。Elotuzumab为人源重组的抗SLAMF7的IgG1单克隆抗体。除了通过靶向MM细胞表面的CS1发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应外,Elotuzumab还可靶向NK细胞表面的CS1从而激活NK 细胞的活性,增加NK细胞释放细胞因子,从而发挥抗MM效应。Ⅰ期临床试验显示,Elotuzumab不具有单药抗MM的活性,但当Elotuzumab和来那度胺及地塞米松联合应用时则可提高疗效。来那度胺的主要作用机制是发挥免疫调节作用,增加T细胞和NK细胞的活性,而Elotuzumab也可激活NK细胞活性,推测两者可能具有协同效应。

 

有研究比较Elotuzumab+来那度胺/地塞米松与来那度胺/地塞米松治疗复发难治患者的疗效,2组总有效率分别为79%和66%,2组中位PFS分别为19.4个月和14.9个月。亚组分析中,Elotuzumab使患者在PFS上的获益可见于各个亚组,包括伴有高危遗传学异常17p-的患者、年龄>65岁的患者以及既往使用过免疫调节剂的患者等。对比来那度胺/地塞米松组,加用Elotuzumab后患者疾病进展的风险降低30%。因此基于这项研究,FDA批准Elotuzumab联合来那度胺及地塞米松应用于复发难治MM 患者的治疗。另一项比较硼替佐米/地塞米松加或不加用Elotuzumab治疗复发难治患者疗效的Ⅱ期临床试验中,联合应用Elotuzumab组的中位PFS为9.7个月,对照组为6.9个月。目前,Elotuzumab作为初诊MM 患者一线治疗方案的临床试验也正在进行中。

 

三、CD138单抗

 

CD138是跨膜硫酸乙酸肝素蛋白聚糖家族的成员,其在B细胞早期以及MM细胞中高表达。Indatuximab ravtansine(INDA)由CD138单克隆抗体偶联细胞毒药物形成。在单药治疗复发难治性MM患者的临床试验中,INDA 的耐受性良好,90%的不良反应为1~2级。在可评估疗效的23例患者中,11例疗效为SD,1例达PR。在INDA与来那度胺联合治疗复发难治MM患者的Ⅱ期临床试验中,总有效率达77%,中位PFS为16.4个月,目前该项研究仍在进行中。

 

四、PD-1单抗

 

程序性死亡受体1(PD-1)为CD28超家族成员,主要表达在T细胞、B细胞以及树突状细胞表面,是一种重要的免疫抑制分子,其和肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合后可抑制肿瘤免疫。研究证实PD-1/PD-L1信号在MM中表达异常,且MM细胞膜表面存在PD-1的配体PD-L1。因此,PD-1可作为MM治疗的靶抗原。Pembrolizumab(PEM)是人源化的IgG4PD-1单克隆抗体,其可直接阻断PD-1/PDL1的效应,发挥抗肿瘤效应。Ⅰ期临床试验探讨了Pembrolizumab联合来那度胺/地塞米松治疗复发难治性MM患者疗效,51例患者总有效率达76%,但94%的患者发生了治疗相关不良反应。与泊马度胺/地塞米松联合治疗复发难治的MM患者中,总有效率为60%,不良反应包括粒细胞减少、贫血、血栓以及肺炎等。

 

五、IL-6单抗

 

IL-6是维持MM细胞存活并促进其增殖的关键细胞因子,Siltuximab为靶向IL-6的单克隆抗体。前期临床试验发现,Siltuximab并不具有单药抗MM活性。Siltuximab和地塞米松联合用于治疗复发难治性MM 患者,总有效率为11%。在评估Siltuximab联合硼替佐米治疗复发难治性MM患者的临床试验中,联合组的总有效率为55%。在初诊的MM患者中,研究组治疗方案为Siltuximab+硼替佐米+马法兰+泼尼松,对照组治疗方案为硼替佐米+马法兰+泼尼松,2组的总有效率分别为88%和80%,差异无统计学意义,OS和PFS也差异无统计学意义,且加用Siltuximab后,3级及以上的治疗不良反应有所增加。

 

目前针对MM细胞表面或者骨髓微环境中表达的其他分子的一系列单克隆抗体也正在进行前期临床研究中,包括CD40、CD56、ICAM-1、CXCR-4、BCMA、BAFF等,其临床疗效及安全性仍有待临床试验证实。


作者:侯健,何海燕

来源:临床血液学杂志.2017.30(7)

 

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