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《中国弥散性血管内凝血诊断积分系统》解读

弥散性血管内凝血(DIC)是在许多疾病基础上,致病因素损伤微血管体系,导致凝血活化,全身微血管血栓形成、凝血因子大量消耗并继发纤溶亢进,引起以出血及微循环衰竭为特征的临床综合征。它不是一个独立的疾病,而是众多疾病复杂病理过程中的中间环节,它使原发病复杂化,若不及时诊治,常危及患者生命。DIC发生、发展的过程中涉及到多个生理系统;其临床表现也多样化,没有一个单一的指标同时具有足够的灵敏性和特异性。因此,DIC的诊断仍然是一项需要丰富专业经验和具有挑战性的工作。


为进一步推进中国DIC诊断的科学化、规范化,统一诊断标准,中华医学会血液学分会血栓与止血学组于2014年起通过多中心、大样本的回顾性与前瞻性研究,建立了中国弥散性血管内凝血诊断积分系统(CDSS)。3年来,通过在全国18家大型医院进行推广应用,其科学性、可靠性和实用性得到了充分肯定,2017年6月被正式写入《弥散性血管内凝血诊断中国专家共识(2017年版)》,本文作者有幸参加了此积分系统的讨论、制定和推广应用全过程,为了使国内读者更好地了解有关内容,现将重点问题解读如下。

 

一、为何建立诊断积分系统

 

中国早在1986年就首次提出了DIC的诊断标准;第八届全国血栓与止血学术会议(2001年,武汉)修订的DIC诊断标准通过10年的实践,证实了其临床价值;2012年,中国专家参考国际血栓与止血协会标准进行了修订,形成了目前广泛应用的中国DIC诊治专家共识,但上述这些标准都存在不能精确量化的缺陷,造成DIC诊断缺乏客观性和规范性,我们逐渐意识到采用积分量化的方式来诊断DIC将更加科学。近年来欧美和日本专家相继制定出DIC诊断积分系统,目前国际上常用的DIC积分系统有3个:国际血栓与止血协会标准(ISTH)、日本卫生福利部标准(JMHW)、日本急诊医学学会标准(JAAM)。


1983年,JMhW 建立了第一个DIC诊断评分系统,但由于当时人们对DIC的认识有限,还没有DIC确切的定义,因此它仅是通过DIC专家回顾性地统计分析了日本人典型DIC患者检查数据总结而来的,目前仅在日本使用。2001年,ISTH提出了显性DIC评分系统,它的提出使得在北美和欧洲DIC的诊断变得更容易。ISTH评分主要包括了血小板、PT、纤维蛋白相关产物、纤维蛋白原这几个积分项,对DIC诊断的特异度较好,但灵敏度一般。2005年,JAAM 提出了新的DIC评分系统,它主要包括常规的出凝血检测(血小板、PT、FDPs、纤维蛋白原)、血小板的动态变化及全身炎症反应综合征(SIRS)评分。由于JAAM 评分里面包括了SIRS评分,所以它只能用于感染性DIC的诊断。此外,除了上述的3大评分系统之外,英国、韩国、意大利等也相继提出了自己的DIC诊断评分系统或指南。国外积分系统部分指标在国内不常用,如可溶性纤维蛋白单体等。

 

一直以来,中国缺乏一个基于国人数据和符合国情的DIC量化诊断系统。近些年来,上述这些国外积分系统在中国国内零星使用,造成了DIC诊断混乱,且上述3大积分系统的诊断效能优劣也存有争议。因此,2014年中华血液学会血栓与止血学组第九届委员会(武汉)会议上,提出建立中国人自己的DIC诊断积分系统,使有关DIC诊断标准更加科学规范,同时符合我国国情。

 

二、诊断积分系统如何建立及其特点

 

诊断积分系统应建立在科学客观的理论基础之上,同时符合长期临床实践的经验。CDSS包含了基础疾病、临床表现、实验室指标3大板块和8个积分项,有关项目选择和分值确定遵循了如下原则:


①DIC不是独立的疾病,而是在基础疾病上发生的临床综合征,因此基础疾病的存在是DIC发生的前提条件;我们将其纳入积分系统:有明显基础疾病者给予积分,基础疾病不明确者不给予积分;这样可能比作为前提条件更有利于DIC早期诊断。


②DIC的临床表现也多样化:可表现为出血、微循环障碍、微血管栓塞和微血管病性溶血等多种形式,不同临床表现往往是医生怀疑和发现DIC的重要线索。我们在回顾性研究中,分别以ISTH、JMHW 为诊断标准的Logistic多因素回归分析中,临床表现均对DIC 的诊断有显著影响;在有DIC相关临床表现的患者中,其28D死亡率、SOFA评分、APACHEⅡ评分均显著大于没有明显临床表现的患者(P<0.05)。因此,临床表现作为重要项目直接被纳入积分系统。“出血”是最为重要的临床表现之一,然而在恶性血液病中,患者出血受多种因素影响,如血小板减少、肿瘤细胞释放多种促凝物质导致高凝状态、原发疾病原发性纤溶亢进(尤其在APL中)、化疗药物损耗血管内皮等。故在恶性血液病诊断中,剔除“出血的临床表现”有利于提高DIC诊断的特异性。


③DIC发展的过程中涉及到止血、凝血、纤溶等多个系统,在实验室指标的选择方面,应能代表上述各个系统。血小板计数:随着DIC的发生发展,凝血活化,微血栓形成,血小板随之消耗,理论上讲血小板减少提示DIC的发生和进展;由于恶性血液病的特殊性,原发病、化疗药物骨髓抑制以及频繁的血液成分输注,使得血小板对恶性血液病DIC诊断的灵敏度和特异度都受到影响,由此我们在确定血小板临界值时分为恶性血液病与非恶性血液病。


在统计学计算中,我们分别以ISTH、JAAM、JMHW、28D预后作为标准,做血小板的ROC曲线分析,根据Yuden值确定其在恶性血液病与非恶性血液病临界值分别为80×109/L和50×109/L;此外,为了更好强调血小板进行性下降在DIC诊断中的价值,弥补血小板绝对值在DIC诊断中的局限性,我们额外予以24h内血小板计数下降≥50%积1分。采用D二聚体作为纤溶相关产物标志:从理论而言,D二聚体提示继发性纤溶亢进,与DIC纤溶亢进的特点相符,在分别以ISTH 和JMHW 作为DIC诊断标准的Logistic多因素回归分析中,D二聚体对DIC的诊断均存在显著影响,而FDPs无显著性影响;我们较早的研究也表明,D二聚体对DIC诊断的汇总ROC下面积,高于FDPs对DIC诊断的汇总ROC下面积值,因此采用D二聚体作为纤溶相关指标比FDPs更有利于DIC的诊断。同样以ISTH、JAAM、JMHW 作为标准,做D二聚体的ROC曲线分析,计算Yuden值确定其临界值为9 mg/L。

 

将PT 和APTT均作为凝血指标纳入积分系统。过去大家一直认为PT在DIC中变化较大,而我们大规模数据统计发现,在恶性血液中拟诊DIC患者APTT延长的人数是PT 延长的近2倍,并且APTT延长超过10s的患者28D死亡率、预后相关指标以及国内DIC的积分和诊断率都明显高于没有明显变化者,说明APTT对DIC的诊断和预后预测有一定作用,将APTT同时纳入将增加积分对DIC 诊断的敏感性。有关积分的临界值确定。主要通过统计学计算得出,在非恶性血液病组,分别以ISTh和JAAM作为标准,做CDSS系统的ROC曲线分析,最佳Yuden值约7分,同样算法,在恶性血液病中临界值为6分。

 

综上所述,DIC诊断积分系统是在国内既往DIC诊断共识基础上,参考国外3大积分系统,结合临床经验进行优化,同时采用严谨的统计学方法,由多中心、大样本、回顾和前瞻性研究所得出的科学可靠的DIC量化诊断工具,该系统突出了基础疾病和临床表现的重要性,强化了动态监测原则,简单易行、易于推广,使有关DIC诊断标准更加符合我国国情。

 

三、诊断积分系统效能如何

 

系统的灵敏、特异度和预后价值直接影响到诊断系统的临床应用和推广。过去,JMhW、ISTh及JAAM 主要是在日本及欧美等国家进行过验证,由于不同研究群体间的异质性导致结果差异,有关不同积分系统的诊断效能仍存争议,鲜少有研究在中国人群中验证它们的诊断效能。为了更好比较CDSS与上述3大积分系统在诊断和预后方面的价值,2015年到2016年底,全国18家大型医院参加了“中国DIC诊断积分系统(CDSS)多中心临床评价研究”,1076例拟诊DIC患者纳入该临床观察,结果发现:在非恶性血液病中,CDSS具有最高的诊断率和最高的死亡敏感性,最高的死亡OR 值14.1;以D28天死亡为相对金标准时,CDSS具有最高的ROC曲线下面积。


在恶性血液病中,CDSS具有最高的死亡特异性,而JMhW 与ISTh 的死亡特异性极低,死亡OR值与JMhW 接近,均高于ISTH 的死亡OR 值;以D28天死亡为相对金标准时,CDSS具有最高的ROC曲线下面积。在非恶性血液病及恶性血液病中,以ISTh 为相对金标准时,CDSS的ROC曲线下面积均大于JMHW;以JMHW 为相对金标准时,CDSS的ROC曲线下面积均大于ISTH。预后方面,4个积分系统均与APACHEⅡ积分、SOFA积分具有一定的相关性;在非血液病中,ISTH、JMHW、JAAM及CDSS 的死亡OR 值分别为3.40、3.01、2.71和3.44;在血液病中ISTh、JMHW及CDSS的死亡OR 值分别为5.90、4.37及5.90,可见4个积分系统均具有较好的预后评估价值,尤其是CDSS。

 

由此可看出CDSS积分系统在诊断灵敏、特异度和预后方面均具有良好优势,特别是不受病种限制,动态进行CDSS积分监测将有助于危重患者的预后评估和临床管理。

 

四、诊断积分系统研究展望

 

通过目前回顾和前瞻性研究,CDSS的诊断效能令人满意,但仍存有进一步改良的空间。随着对DIC机制研究的深入,发现某些分子标志物对于早期DIC的诊断和分型具有一定价值,如凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)、血栓调节蛋白(TM)、纤溶酶-纤溶酶抑制物复合物(PIC)、组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物复合物(t-PAI.C)等,这类标记物可在DIC或前DIC时提示凝血/纤溶激活状态和纤溶系统进展程度,随着实验室技术难题的解决,其临床应用价值逐步显现。国外已经将部分新型分子标记物补充于量化系统中,我们目前正在进行的二期多中心临床观察中,也将TAT、PIC、TM、t-PAI.C等标记物联合CDSS积分系统,应用于DIC早期诊断和分期、分型。初期结果已表明通过多指标联合,可显著提高积分系统的灵敏度和特异度。因此,下一步我们将选择分子标志物结合传统实验室指标,开发出更精准的下一代积分系统,用于DIC发生与发展的监控、临床分型和预后判断。

 

综上所述,本文就CDSS的建立过程,特别是关键指标的选择、系统特色和临床应用价值等问题进行了重点阐述。该系统作为第一个以中国人群为对象提出的DIC诊断量化工具,科学可靠、方便易行,值得向临床一线医务工作者推广应用。随着精准医学概念的不断深入,DIC的诊治也将逐渐走向个体量化,而诊断积分系统的应用,将可能对危重患者实现规范的精细化管理。


作者:梅恒,胡豫

来源:临床血液学杂志.2017, v.30;No.215(04) 495-498

 

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