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5张图表│全方位了解肿瘤相关性噬血细胞综合征

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噬血细胞综合征又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症(HLH),是一种单核巨噬系统过度反应性疾病,以儿童病例报告为多。根据病因分为遗传性(原发性)和获得性(继发性)两类(表1)。获得性HLH者与感染、肿瘤、风湿等相关,多发生于成人,其中恶性肿瘤相关性HLH(MHLH)逐年增加,且其中最多见的就是淋巴瘤相关性噬血细胞综合征(LAHS)。本文综合相关文献,重点介绍肿瘤相关性HLH的临床特征、分类、发病机制、诊断、治疗和预后。


表1  HLH的分类


一、临床特征


表2  


据统计,HLH相关的肿瘤所占比例如下:


表3


T细胞肿瘤中导致HLH较多见的是外周T细胞淋巴瘤(包括皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤)、皮肤γδ-T细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤,较少见的有淋巴母细胞淋巴瘤;B系肿瘤中最易导致HLH的是DLBCL,尤其是年龄超过60岁的患者。


二、诊断


目前国际上权威和广泛采用的HLH 诊断标准是国际组织细胞协会制定的HLH-2004方案,详见表2。


HLH-2004方案是根据儿童患者的相关数据和儿科专家意见修订的,故对于诊断肿瘤相关性HLH 有局限性。肿瘤相关性HLH 的诊断,除要满足HLH-2004诊断标准外,还需要满足相关肿瘤的诊断依据。


表4  2004年修订的HLH诊断标准


同时要注意:


①如果在就诊时不能证实噬血细胞活性,需进一步搜寻噬血细胞活性的证据。如果骨髓标本不能确定,可能需从其他器官取材。多次骨髓检查对诊断有帮助。

②以下发现为诊断提供支持证据:脑脊液中细胞增多(单核细胞)和(或)蛋白增高;肝活检组织学类似于慢性持续性肝炎。

③其他与诊断有关的临床和实验室检查异常为:精神状态改变、抽搐、颅神经麻痹等、淋巴结增大、黄疸、水肿、皮疹、肝酶异常、低蛋白血症、低钠血症、极低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低。


2004版诊断指南中的指标并非都要符合才能进行治疗,因为即使到病程晚期,也并不一定符合上述指标,当临床高度怀疑HLH 时,早期应积极治疗,否则会出现不可逆性器官损伤。HLH 的诊断指南中对HLH的诊断做出明确指导,而对于各类型HLH 的诊断并无详细说明,继发性HLH除掌握HLH的诊断标准外,还应对原发病做出相应的明确诊断。


所有HLH患者均应行外周血涂片、骨髓细胞学检查、骨髓免疫组织化学染色、TCR/IgH基因重排分析;对可疑的淋巴结或者皮肤损伤应行活检;对高度怀疑LAHS患者,可考虑行CT、MRI、PET/CT等检查。


三、治疗


MHLH发展快,预后差,一旦诊断应马上治疗。


有学者根据病情分如下3种情况:


①肿瘤患者尚未治疗就发生HLH,应针对肿瘤治疗,同时治疗可能存在的感染;

②在化疗有效控制肿瘤的过程中出现HLH,且与感染有关,则应考虑停止化疗,联合应用激素、抗感染药物可能有效;

③MHLH的病情急性进展时可采用HLH2004方案治疗,病情稳定后,再考虑化疗和骨髓移植。


由于MHLH的治疗缺乏前瞻性研究,其首要治疗是针对HLH、恶性肿瘤,还是针对两者结合治疗尚没有明确的结果,仍需要积极探索更为有效的治疗策略。


主要的治疗药物有糖皮质激素、免疫球蛋白、环孢素A、依托泊苷。


表5


HLH合并中枢神经系统症状的治疗首选地塞米松,因其穿透血脑屏障较醋酸泼尼松好,在中枢神经系统症状再发时,建议联合地塞米松和鞘内注射甲氨蝶呤。


由于应用HLH-94方案在早期治疗和维持治疗交界处容易导致病情复发,组织细胞协会制定了HLH-2004方案。其中环孢素A在治疗前期即使用,而不是治疗8周后(图1)。


图1  HLH-2004方案


8周早期治疗后,所有家族性HLH,或者严重、持续、复发的继发性HLH患者要接受维持治疗。一旦有合适的供者,异基因骨髓移植越早越好。在非家族性HLH的患者,完成早期的8周治疗,达到缓解后可以停止用药。


对于LAHS,可使用CHOP、含有依托泊苷的CHOEP等方案进行化疗,CD20阳性的淋巴瘤亦可选用含有利妥昔单抗的方案治疗,其具体化疗方案应根据淋巴瘤亚型选择。国内研究报道脂质体阿霉素联合依托泊苷和大剂量甲泼尼龙(DEP)方案挽救治疗成人难治性HLH,总反应率为78%,提示DEP方案可能是一种有效的用于成人难治性HLH患者的挽救治疗方案。与NK/T细胞淋巴瘤相关的HLH加用门冬酰胺酶治疗可提高疗效。


另外,对于难以获得完全缓解的LAHS,异基因造血干细胞移植的移植物抗淋巴瘤效应能够克服肿瘤耐药,改善患者的生存。


四、预后


M-HLH在所有HLH 中预后最差,在LAHS中,T/NK细胞淋巴瘤较B系淋巴瘤有更高的并发症发生率和早期死亡率,B系较T/NK系淋巴瘤有较长的总生存期,这可能与利妥昔单抗的使用有关。临床症状严重、T或NK/T细胞淋巴瘤、黄疸、弥散性血管内凝血、治疗反应差均预示不良预后。


参考文献:


1.肿瘤相关性噬血细胞综合征的诊断及治疗.临床血液学杂志.2016,v.29;No.201(03) 357-362

2.2012 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症诊疗建议.中华儿科杂志.2012.50(11)

3.A systematic review of malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis that needs more attentions.Oncotarget   2017 Jul 14 

 

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