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从1个病例出发,学习如何治疗急性早幼粒细胞白血病

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一、病例详情


患者男,42岁,四肢自发性瘀斑持续2天,自发性鼻出血2小时。既往病史有胃食管反流症和过敏性鼻炎。用药史包括埃索美拉唑、氟替卡松鼻喷雾以及补充维生素D。


体格检查发现四肢和腹部出现不明显瘀斑。实验室检查显示白细胞计数为2.4×103/μL,中性粒细胞13%,淋巴细胞32%,单核细胞1%,嗜酸性粒细胞0%,嗜碱性粒细胞0%和原始细胞54%。血红蛋白水平为10.3g/dL,血小板计数为20×103/μl。凝血酶原时间为14.5s;国际标准化比率1.4;部分凝血活酶时间为27s;D-二聚体水平为2.524μg/mL(13.82 nmol/L);纤维蛋白原水平为68mg/dL (2 μmol/L)。外周血涂片如图所示。

 


诊断:急性早幼粒细胞白血病(APL)

 

下一步?

 

A.全反式维甲酸(ATRA)

B.阿糖胞苷和柔红霉素化疗

C.进行骨髓活检

D.放置中心静脉导管替代血液制品

 

答案:A.全反式维甲酸(ATRA)

 

明确诊断的关键在于患者出现自发性瘀斑和出血,全血细胞计数和凝血异常,外周血涂片显示早幼粒细胞特征,如双叶核和嗜苯胺蓝胞浆颗粒,其中细杆状物质称为Auer小体。虽然骨髓活检在诊断中也非常重要,但一旦怀疑APL,应与血液科医师商讨予以ATRA治疗。ATRA能使早幼粒细胞分化,减轻早期出血性死亡风险。根据不同表现,有些患者可能需要接受化疗,如果出血凝血功能异常,患者可能还需进行血小板或冷凝蛋白输注。而放置中心静脉导管应针对凝血功能正常的患者,因为很可能导致难以控制的出血。

 

二、APL的治疗

 

近二十年来,由于全反式维甲酸(ATRA)及砷剂的临床应用,APL已成为可以治愈的白血病之一。APL易见于中青年人,平均发病年龄为39岁。

 

1.  诱导治疗按危险度(WBC、PLT)分层

 

▲  低/中危组:诱导治疗前外周血WBC≤10×109/L,低危组:PLT>40×109/L,中危组:PLT≤40×109/L。

 

方案包括:


①ATRA +柔红霉素(DNR)或去甲氧柔红霉素(IDA);

②ATRA+亚砷酸或口服砷剂+蒽环类药物;

③ATRA+亚砷酸或口服砷剂双诱导治疗。

 

▲  高危组:诱导前外周血WBC>10×109/L。


方案包括:


①ATRA+亚砷酸或口服砷剂+蒽环类药物;

②ATRA+蒽环类药物;

③ATRA+蒽环类药物±阿糖胞苷(Ara-C)。

 

▲  药物使用剂量(根据患者具体情况适当调整)


ATRA:20 mg·m-2·d-1口服至完全缓解(CR);亚砷酸:0.16mg·kg-1·d-1 静脉滴注(静滴)至CR(28~35 d);口服砷剂:60 mg·kg-1·d-1口服至CR;IDA:8~12 mg·m-2·d-1静脉注射,第2、4、6 或第8天;DNR:25~45 mg·m-2·d-1静脉注射,第2、4、6或第8天;Ara-C 150mg·m-2·d-1静脉注射,第1~7 天。化疗起始时间:低危组患者可于ATRA或双诱导治疗72 h 后开始,高危组患者可考虑与ATRA或双诱导治疗同时进行。

 

▲  诱导阶段评估


ATRA的诱导分化作用可以维持较长时间,在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。因此,骨髓评价一般在第4~6 周、血细胞计数恢复后进行,此时,细胞遗传学一般正常。分子学反应一般在巩固2个疗程后判断。

 

2.  APL初始诱导治疗失败患者的治疗

 

▲  ATRA联合蒽环类药物失败者


①亚砷酸或口服砷剂再诱导;

②临床研究;

③异基因造血干细胞移植。

 

▲  ATRA+亚砷酸或口服砷剂±蒽环类药物失败者


①临床研究;

②异基因造血干细胞移植。

 

3.  APL缓解后巩固治疗

 

建议根据危险分层进行治疗。

 

(一)ATRA联合蒽环类药物达到CR者

 

▲  低/中危组


ATRA+蒽环类药物×3 d,共2个疗程。

 

▲  高危组

 

(1)ATRA + 亚砷酸+ 蒽环类药物× 3 d + Ara- C 150mg·m-2·d-1×7 d ,共2~4个疗程。

(2)ATRA+高三尖杉酯碱(HHT)2 mg·m-2·d-1×3 d+Ara-C 1 g/m2每12 h 1 次×3 d,1~2个疗程。

 

以上方案ATRA用法为20 mg·m-2·d-1×14 d。

 

(二)ATRA+亚砷酸或口服砷剂达到CR者

 

▲  ATRA+亚砷酸×28 d,共巩固治疗6~8个疗程或ATRA+亚砷酸×14 d,共巩固治疗12~16个疗程。

 

▲  以蒽环类为主的化疗:蒽环类药物×3d+Ara-C 100mg·m-2·d-1×5 d ,共3 个疗程(备注:以ATRA+口服砷剂达到CR者的缓解后巩固治疗,依据J Clin Oncol 2013 年发表的中国多中心临床研究)。

 

▲  亚砷酸0.15 mg·kg-1·d-1,每周5d,共4周,间隔4周,共4个循环周期,ATRA 45mg·m-2·d-1,共14 d,间隔14 d,共7个循环周期,结束治疗(备注:ATRA+亚砷酸达到CR者的缓解后巩固治疗,依据N Engl J Med 2013,Lo-Coco F,etal)。

 

巩固治疗结束后进行患者骨髓细胞融合基因的定性或定量PCR 检测。融合基因阴性者进入维持治疗;融合基因阳性者4周内复查,复查阴性者进入维持治疗,复查阳性者

按复发处理。

 

4.  APL化疗方案CR患者的维持治疗

 

建议根据危险分层进行治疗。

 

▲  低/中危组

 

①ATRA:20 mg·m-2·d-1×14 d,间歇14 d(第1个月);亚砷酸0.16 mg·kg-1·d-1×14 d,间歇14 d后同等剂量再用14 d(第2~3 个月)或亚砷酸0.16 mg·kg-1·d-1×28 d(第2个月);完成5个循环周期。

 

② ATRA:20 mg·m-2·d-1×14 d,间歇14 d(第1个月);口服砷剂60 mg·kg-1·d-1×14 d,间歇14 d后同等剂量再用14 d(第2~3个月);完成8个循环周期(2年)(备注:以口服砷剂达到CR的APL患者,需用3 个疗程的蒽环类药物进行巩固维持治疗。请参照J Clin Oncol2013年发表的中国多中心临床研究)。

 

▲  高危组

 

①ATRA:20 mg·m-2·d-1×14 d,间歇14 d(第1个月);亚砷酸0.16 mg·kg-1·d-1×14 d,间歇14 d后同等剂量再用14 d(第2~3个月)或亚砷酸0.16 mg·kg-1·d-1×28 d(第2个月);甲氨蝶呤(MTX)15 mg/m2,每周1次,共4次或6-巯基嘌呤(6-MP)50 mg·m-2·d-1 共2~4周(第3个月);完成5个循环周期。

 

②ATRA:20 mg·m-2·d-1×14 d,间歇14 d(第1个月);口服砷剂60 mg·kg-1·d-1×14 d,间歇14 d后同等剂量再用14 d(第2~3个月);完成8 个循环周期(2年)(备注:以口服砷剂达到CR的APL患者,需用3 个疗程的蒽环类药物进行巩固维持治疗。请参照J Clin Oncol 2013 年发表的中国多中心临床研究)。


2年内每3个月应用PCR检测融合基因,融合基因持续阴性者继续维持治疗,融合基因阳性者4 周内复查,复查阴性者继续维持治疗,确实阳性者按复发处理。

 

5.  治疗后患者随访

 

完成维持治疗后患者第1年建议每3~6 个月进行1次融合基因检测,第2年以后间隔6~12 个月检测。融合基因持续阴性者,继续观察;融合基因阳性者,4 周内复查阴性者进入维持治疗阶段,复查阳性者按复发处理。

 

对于长期生存患者随访中应关注治疗药物(包括蒽环类和砷剂)的长期毒性,包括心脏毒性和继发性第二肿瘤等。

 

6.  支持治疗

 

▲  临床凝血功能障碍和明显出血:首选为原发病的治疗。支持治疗如下:输注单采血小板以维持PLT≥30×109/L;输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持Fg>1500 mg/L,PT 和APTT值接近正常。每日监测DIC 直至凝血功能正常。如有凝血纤溶异常应快速给予ATRA。如有器官大出血,可应用重组人凝血因子Ⅶ。


▲  高白细胞APL患者的治疗:一般不推荐白细胞分离术。可给予水化及化疗药物。


▲  APL分化综合征:警惕分化综合征的发生(通常初诊或复发时,与WBC>10×109/L 并持续增长有关。表现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出),应考虑停用ATRA或亚砷酸或者减量,并密切关注容量负荷和肺功能状态,尽早使用地塞米松(10 mg,每日2次,应用2周以上)直至低氧血症解除。


▲  砷剂不良反应监测:治疗前进行心电图(评估有无QTc 间期延长)检查,血电解质(钙、钾、镁离子)和肌酐的检查;治疗期间维持血钾离子浓度>4 mmol/L,维持血镁离子浓度>18 mg/L;同时要注意口服砷剂患者的消化道反应。


▲  CNSL的预防和治疗:诊断时为低中危组患者,应进行2~4次预防性鞘内治疗;诊断为高危组或复发患者,因发生CNSL的风险增加,对这些患者应进行6次预防性鞘内治疗。对于已诊断CNSL 患者可连续鞘内给药及予以大剂量MTX和Ara-C 治疗。


▲  APL诱导治疗期间一般不主张应用G-CSF,但出现严重粒细胞缺乏伴发感染患者也可酌情应用。

7. 对于有高凝及血栓的患者可应用抗凝药物进行治疗。


▲  肺功能损害:治疗中应注意肺功能情况。


▲  肾功能损害:间断复查肾功能,防止肾功能损害的出现。

 

7.  蒽环类药物化疗毒性

 

注意监测蒽环类药物累积毒性,尤其是高危和老年患者更应注意心脏毒性,可在应用蒽环类药物前应用右丙亚胺预防性治疗。


参考文献:


1.Epistaxis, Ecchymoses, and an Abnormal White Blood Cell Count.JAMA,2017

2.中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(2014年版).中华血液学杂志2014年5月第35卷第5期

 

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