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蔡真教授:T及NK细胞淋巴瘤诊治进展

T及NK细胞淋巴瘤(T/NKCL)是一组生物学、组织学及临床特征异质性较大的恶性克隆增殖性疾病,占非霍奇金淋巴瘤的5%~20%,常与EB病毒(EBV)感染有关,在亚洲等地区相对高发,多数类型的临床表现呈侵袭性,治疗效果不佳。近年T/NKCL在分类、诊断和治疗方面有进展,本文简要综述如下。

 

一、分类的更新

 

2016年WHO 在原有2008版分类的基础上进行了更新。新的分类更加强调了肿瘤的预后因素,并从临床特点、病理形态、免疫标记和分子及遗传学特点等多方面进行阐述。新的分类将原来分列在总目录下的肿瘤单独列出,同时新增加了一些亚型。

 

1.  结内T细胞淋巴瘤

 

近来随着基因组学研究的不断深入,研究人员对结内T细胞淋巴瘤复杂性的新见解,导致了结内T/NKCL分类的变化和新的临时亚型的出现。2008版外周T细胞淋巴瘤,非特指型(PTCLNOS)中有一类滤泡变异亚型,因单一的形态学表现及滤泡辅助性T细胞起源(TFH),现被暂时单独分类为滤泡T细胞淋巴瘤(FTCL)。但TFH型并非FTCL性特有,部分血管免疫母T细胞淋巴瘤及PTCL-NOS中的非FTCL也有细胞性表达。研究发现,这类细胞中多有反复再现性的遗传异常,如TET2、IDH2、DNMT3A、RHOA和CD28突变以及ITK-SYK或CALA4-CD28基因融合,并且与淋巴瘤的发生相关,因此成为精准治疗的潜在靶点。虽然这些细胞均表达TFH,但因临床及病理差异性大,仍被划分为不同亚型免疫表型。FTCL多为局限性病变,系统症状较少,而PTCLNOS临床表现异质性大。有研究利用全基因谱表达分析(GEP)技术将372例PTCL分成GATA3、TBX21和细胞毒基因三种亚型,这些亚型有不同的临床表现和治疗反应,如GATA3亚型高表达TH2细胞因子,临床预后较差。

 

研究人员利用新一代测序技术(NGS)发现PTCL有多种突变,如调控表观遗传学分子(TET2、KDM6A、ARID1B、DNMT3A、CREBBP、MLL、ARID2),信号通路分子(TNFAIP3、PC、CHD8、ZAP70、NF1、TNFRSF14、TRAF3)和肿瘤抑制因子(TP53、FOXO1、BCORL1、ATM),为靶向治疗提供新的依据。2008版已有ALK阳性和ALK阴性的间变大细胞性淋巴瘤(ALCL),二者特征相近,不同于其他T/NKCL,2016版将ALK 阴性ALCL分类由临时转为正式,并明确了其与伴CD30 表达的PTCL-NOS的区别:前者肿瘤细胞粘附呈片状排列,且一致性表达CD30。部分ALK阴性的ALCL存在突变和激酶融合,导致了JAK/STAT3通路的激活,这揭示了ALK阳性及阴性ALCL在细胞形态和表型相似的遗传学原理。但并非所有ALK阴性的ALCL表现相同,部分ALCL的6P25染色体有DUSP22和IRF4重排,该类预后较好,而有TP63重排的预后较差。乳房假体相关间变大细胞淋巴瘤是从ALK阴性的ALCL中划分出的单独一类,多表现为隆胸使用的硅胶或盐水假体与周围纤维包膜之间积液增加,其发生率非常低,表现为乳房肿胀,可伴渗出。形态学表现类似ALK 阴性ALCL,肿瘤细胞主要局限于腔内或周围纤维包膜,临床呈惰性。不侵犯包膜时推荐切除包膜和假体,如果已侵犯包膜,则有淋巴结受侵和全身播散可能。

 

2.  细胞毒T细胞淋巴瘤和白血病

 

表达细胞毒分子的T/NKCL多表现为结外病变,或累及肝脏、脾脏和骨髓等多脏器。最近研究发现该类淋巴瘤多有JAK/STAT通路相关分子突变。STAT3常见于大颗粒T或NK淋巴细胞白血病,STAT5B突变较少见,主要见于γδT细胞来源的肝脾T细胞淋巴瘤,临床多表现为侵袭性。另外,有报道发现约36%的肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)Ⅱ型也可见STAT5B 突变。这些相关研究的发现导致EATL被划分为两种亚型,Ⅰ型仍称为肠病相关T细胞淋巴瘤,与乳糜泻密切相关,多见于北欧人群,肿瘤细胞形态构成呈多型性;Ⅱ型称为单型性亲上皮肠道T细胞淋巴瘤,与乳糜泻没有关联,多发生于亚裔及西班牙裔,肿瘤细胞形态呈单型性。

 

3.  皮肤T细胞淋巴瘤

 

2016版新增加“原发性皮肤肢端CD8阳性T细胞淋巴瘤”,男性多见,中位发病年龄55岁。病变主要位于耳、鼻、肢体远端。表现为边界不清的红斑、丘疹或结节。临床过程表现为惰性,虽可复发,但行病灶局部切除的患者预后佳。

 

原2008版“原发性皮肤CD4阳性小/中等大小T细胞淋巴瘤”更改为原发性皮肤CD4阳性小/中等大小T 细胞淋巴组织增殖性疾病。研究表明,该细胞具有TFH 表型,但不具备结内TFH淋巴瘤的重复性突变。临床表现多为惰性,且发病部位较局限,主要累及头颈部及躯干上部,系统性侵犯少见,因此多数患者可采用单纯手术切除(或放疗)。此次命名的修改反映其恶性潜能的不确定性。

 

4.  EBV阳性的T/NKCL

 

既往儿童EBV 相关T细胞淋巴组织增殖性疾病包括两类:慢性活动性EBV感染和儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤,前者临床表现变化大,后者临床过程呈爆发性,通常表现为噬血细胞综合征。为了强调这一类疾病侵袭性的临床过程,因此将后者单独列出。

 

二、诊断技术的发展

 

淋巴瘤的诊断除了经典的组织病理学检测,及传统的影像学检查如B超、CT和MRI等,正电子发射计算机断层显像(PET/CT)、流式细胞仪等技术在诊断中也起到关键作用。近来,遗传学及分子生物学如序列比较基因组杂交技术(CGH)、GEP等技术的发展,为鉴别亚型、明确预后判断分子标志及潜在的治疗靶点提供了帮助。

 

三、治疗策略的变化

 

目前淋巴瘤的治疗正在从非特异性的细胞毒性放疗或化疗向精准治疗转变,根据WHO分类和疾病特征制定合理的治疗方案,具有重要意义。

 

1.  传统治疗方案

 

尽管T/NKCL为一组异质性较大的疾病,除了蕈样肉芽肿(MF)和结外T/NKCL外,其他类型初始治疗皆是以蒽环类药物为基础的方案,即CHOP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春地辛+泼尼松)。但由于T/NKCL复发率高及治疗效果不理想,促使研究者探索新的治疗方案。德国非霍奇金淋巴瘤工作组将343例T/NKCL患者随机给予CHOP或CHOPE(CHOP联合依托泊苷)方法治疗。数据显示,对于乳酸脱氢酶升高的年轻患者,CHOPE方案虽然不能明显改善3年总体生存率(OS),但可以提高无事件生存率(EFS),因此CHOPE可以作为年轻患者的一线推荐方案。


而对于老年患者,增加依托泊苷未显示出预后优势,其OS和EFS均无显著改善,化疗导致的不良反应明显增加。目前对于ALK 阳性的ALCL患者,CHOP可以作为一线治疗方案;而对于其他类型的淋巴瘤,NCCN 则推荐临床试验作为一线治疗。皮肤局灶性病变的MF患者,可局部采用糖皮质激素和氮芥等药物治疗。对于广泛皮肤病变的患者,则需要补骨脂素联合紫外线A(PUCA)光疗或体外光分离置换疗法。对于进展期的MF,可接受组蛋白去乙酰化酶抑制剂;复发难治的MF,则需要全身化疗。

 

2.  放疗的价值

 

放疗主要应用于T/NKCL的治疗。局限/区域性的Ⅰ期或Ⅱ期T/NKCL,对放疗的反应较好。

 

对于局部鼻型T/NKCL患者,目前的治疗方案主要采用含有左旋门冬酰胺酶的化疗联合受累野放疗,放疗剂量大于50GY一定程度上能够提高患者的总反应率(ORR)和OS。

 

3.  造血干细胞移植的地位

 

除ALK 阳性的ALCL 外,所有亚型的T/NKCL患者均可接受大剂量的化疗联合自体造血干细胞移植作为巩固治疗。对于一线治疗复发或无效的患者,应首先考虑造血干细胞移植。对于二线治疗方案如ICE(异环磷酰胺,卡铂,依托泊苷)和GDP(吉西他滨,地塞米松,顺铂)可提高化疗敏感性,减轻肿瘤负荷,随后进行造血干细胞移植,该类方案ORR为40%~50%。

 

4.  新药的探索

 

鉴于目前尚无对T/NKCL明确有良好疗效的治疗方案,迫切需要新药的研发和治疗方案的改进。目前新药的研究,包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI),免疫偶联物,叶酸拮抗剂,治疗性的单克隆抗体,免疫调节剂,激酶抑制剂等,及其他化疗药物的联合应用(硼替佐米、苯达莫司汀等)。

 

HDACi

 

目前有18种不同的HDAC在肿瘤中过表达。HDACi诱导组蛋白乙酰化,调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达,诱导细胞凋亡及分化。


罗米地欣(ROMIDEPIN)是FDA第一个批准的用于PTCL及皮肤T 细胞淋巴瘤的环四肽类的HDACi。据报道,罗米地欣用于治疗PTCL患者,ORR为38%,完全缓解率(CR)为18%,中位持续有效时间8.9个月。NCCN已推荐罗米地欣作为PTCL二线用药。因罗米地欣单药的效果有限,目前多个与传统化疗或新药相联合的临床试验正在进行中。


贝利司他是一羟肟酸类的HDACI,具有抗肿瘤及血管新生的作用,于2014年被FDA批准用于复发难治性PTCL。BELIEF试验表明复发难治性PTCL患者接受贝利司他治疗可临床获益,ORR 为26%,CR 为11%。


西达本胺是苯甲酰胺类的HDACI,是全球首个获准上市的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂,也是中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药,于2014年批准用于复发及难治性PTCL。在Ⅱ期临床试验中,79例复发或难治性患者,接受30MG/次,2 次/周的单药治疗,ORR为27.9%。2016版的《西达本胺治疗PTCL的中国专家共识》则详细讨论了西达本胺单用或联合其他药物治疗的方案等。

 

免疫偶联物

 

Brentuximab vedotin是一种新型靶向抗体-药物偶联物,由3部分组成:靶向CD30的嵌合IGG1抗体,破坏微管的MMAE,及连接两者的连接桥。该药的抗癌活性通过抗体结合至表达CD30的细胞使复合物内化,并释放MMAE破坏微管网络,导致细胞周期停滞和细胞凋亡。2011年FDA 批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和ALCL。MD安德森症等中心的研究者发表了Brentuximab vedotin联合CHOP 或CHP(CHOP不含长春新碱)方案治疗CD30阳性的PTCL的Ⅰ期研究成果。结果显示,88%的患者获得了CR,1年无进展生存率(PFS)为77%。

 

叶酸拮抗剂

 

普拉曲沙是一种叶酸拮抗剂,主要通过减少叶酸载体1(RFC-1)发挥作用。一项多中心临床Ⅱ期试验给予111例难治/复发PTCL患者普拉曲沙治疗,结果显示ORR为29%,CR为11%,中位持续有效时间10个月。多数患者对于该药物耐受性良好,主要不良反应为1~3级黏膜炎。正是基于该项研究成果,FDA 于2009年批准了该药物的上市。目前,有关该药物与CHOP方案或罗米地欣等联合药物的临床试验正在进行中。

 

单克隆抗体

 

阿仑单抗是针对CD52的人源化单克隆抗体,已经被FDA 批准用于慢性淋巴细胞白细胞的治疗。因部分T细胞淋巴瘤患者表达CD52,阿仑单抗单药或联合其他化疗方案被应用于复发的PTCL患者,并取得一定疗效。该药的血液学毒性及感染风险较大,因此在治疗过程中需要有效的支持治疗,从而降低药物不良反应和治疗相关死亡率。


Mogamulizumab是一种人源化的抗CC趋化因子受体4(CCR4)抗体,通过去岩藻糖基化发挥潜在的细胞毒作用。一项多中心Ⅱ期临床研究表明,mogamulizumab用于治疗复发T细胞淋巴瘤患者,ORR为35%,CR为14%,中位PFS为3个月。扎木单抗是针对T淋巴细胞上CD4受体的完全人源化单克隆抗体。在一项Ⅱ期多中心临床试验中,21例CD4+的复发难治PTCL患者接受了扎木单抗治疗,结果显示ORR 为24%,CR 为10%。此外,尚有其他一些单克隆抗体如MDX-N60、SGN-35、SGN-30等CD30单克隆抗体、抗CD2单抗、抗VEGF单抗贝伐单抗、抗CD25单抗LMB-2等。

 

激酶抑制剂

 

Alisertib是一种Aurora激酶(AAK)抑制剂。AAK是Aurora激酶家族中的重要成员之一,在细胞有丝分裂过程中发挥重要功能,其过度表达与多种恶性肿瘤紧密相关。研究发现AAK 在PTCL中表达明显增高,因此Alisertib被用于治疗PTCL。37例复发难治的PTCL患者接受该药治疗,结果显示ORR 为30%,目前Ⅲ期临床试验正在进行中。酪氨酸激酶crizotinib是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂,被FDA批准用于肺癌。该药被用于治疗进展期的ALCL,结果发现5年OS为72.7%,PFS为63.7%。目前一项用于治疗初发ALK+的ALCL 的临床试验正在进行中。

 

嵌合抗原受体基因修饰T细胞治疗

 

目前嵌合抗原受体基因修饰T细胞治疗(CAR-T)也正用于T细胞淋巴瘤的治疗。一项Ⅰ期临床试验利用自体CAR-CD30细胞治疗复发难治的CD30+的霍奇金淋巴瘤和ALCL 患者研究表明,治疗后6周,4例处于疾病稳定状态,1例达CR,1例达部分缓解,3例疾病进展。

 

其他靶向药物

 

许多新型靶向药物,如mTOR抑制剂(everolimus),IDH 突变抑制剂(AG-221)等也正在进行临床试验中。

 

四、总结

 

综上所述,T/NKCL是一类高度异质性的淋巴瘤,传统治疗效果不佳,预后差。随着研究的深入和技术领域的拓宽,新的治疗方案及靶向药物的应用,基于基因和蛋白组学的分型有助于发现疾病的异质性,以病理学为基础,通过危险因素对疾病分层,最后制定个体化治疗策略,将有助于整体提高淋巴瘤治愈率。


来源:临床血液学杂志. 2016.29(6):703~707

作者:浙江大学附属第一医院  蔡真

 

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