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药物对体重的影响

来源:药物不良反应杂志

作者:李莹等


临床常用的药物中部分可导致患者体重改变,体重增加与糖尿病、高血压及其他心血管疾病相关联;而体重减少可能导致患者营养不良、免疫力下降、骨质疏松、妇女经期紊乱及胃肠道疾病等。药物导致体重的改变往往影响用药依从性,一些患者可能自行停药而使原有病情加重。本文对影响体重的几类药物进行综述,为临床用药提供参考。


使体重增加的药物


1.糖皮质激素


糖皮质激素在炎症疾病的治疗中不可或缺,但该类药物的不良反应较多,其中包括增加体重。Wung等观察了糖皮质激素对韦格纳肉芽肿患者体重的影响,结果显示,接受泼尼松治疗1年的157例患者中35例(22.3%)患者体重增加≥10 kg(平均增重11.2kg,较基线体重增加13.5%),全组患者平均增重(3.9±6.9)kg,较基线水平增加4.4%;随访2年,体重增加的患者因病情稳定停用泼尼松后未发现体重回落。van Everdingen等使用泼尼松治疗类风湿关节炎的随机双盲安慰剂对照研究结果显示,泼尼松患者(n=41)服用泼尼松2年后体重从(77±19)kg增至(80±20)kg(P=0.001),而安慰剂组(n=40)体重与基线水平比较差异无统计学意义。


2.降糖药


多数常用降糖药物存在增加体重的风险,内脏脂肪聚集会加重2型糖尿病患者的胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受性,还可增加心血管疾病的风险。


胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素,同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成。外源性胰岛素是糖尿病治疗的常用药物,但用药过程中患者出现体重增加的现象比较常见,其原因与胰岛素降低血糖的作用机制有关。胰岛素可以促进蛋白质的合成及增加细胞内氨基酸的内流,并且对肌肉和脂肪组织有直接同化作用;使用长效胰岛素会促进脂肪生成并抑制脂类分解;另外,使用胰岛素的患者常常担心低血糖症状,增加食物摄入也是导致体重增加的一个原因。


磺脲类和格列奈类药物是胰岛素促泌剂,降糖机制与胰岛素类似,通过刺激胰岛细胞分泌胰岛素,增加胰岛素的合成与释放。Luis Bautista等的随机安慰剂对照试验结果显示,格列美脲组(n=48)2型糖尿病患者用药14周后体重分别从83.3kg增至85.6kg,而安慰剂组(n=22)2型糖尿病患者用药14周后体重从76.3kg减至74.2kg,2组差异有统计学意义(95%CI:2.6~7.0,P<0.001)。Belcher等为期1年的双盲研究结果显示,应用格列齐特的2型糖尿病患者(n=626)平均体重从89.6kg增至91.5kg,而应用吡格列酮的患者(n=646)平均体重从89.2kg增至92.0kg。


噻唑烷二酮类(吡格列酮、罗格列酮)药物是胰岛素增敏剂,可增加靶细胞对胰岛素的敏感性,降低胰岛素抵抗,同样可导致体重增加。Aronoff等的随机安慰剂对照研究结果显示,2型糖尿病患者分别服用吡格列酮7.5mg(n=81)、15mg(n=79)、30mg(n=87)、45mg(n=79)26周后,体重分别改变(-0.6±0.29)、(1.3±0.33)、(1.3±0.38)、(2.8±0.39)kg,安慰剂组体重改变(-1.3±0.36)kg。


3.非典型抗精神病药


患有精神疾病的患者一般需要接受长期治疗。大部分非典型抗精神病药拮抗多巴胺和5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)受体,使患者食欲增加。此类药物导致的体重增加也可能与基因多态性相关。5-HT2C受体和多巴胺D2受体基因存在单核苷酸多态性,某些变异型可能影响多巴胺和5-HT系统功能,导致患者在精神疾病治疗过程中出现体重增加的现象。其他基因如黑皮素4受体(melanocortin 4 receptor)、亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase)、肥胖基因(fat mass and obesity associated gene)、γ-氨基丁酸A受体α2(gamma-aminobutyric acid A receptor α2)也与非典型抗精神病药导致的体重增加相关,但仍需大样本的研究。


奥氮平适用于精神分裂症及精神病急性期和维持期的治疗,该药可导致患者体重明显增加。Leucht等的Meta分析纳入了15种非典型抗精神病药的RCT研究,结果显示,奥氮平与体重增加的风险相关性最强,且增重最多(标准化平均差=0.74,95%CI:0.67~0.81)。此外,奥氮平对儿童或青少年(6~14岁)的体重影响显著,Hollander等为期8周的随机双盲安慰剂对照试验结果显示,奥氮平组患者(n=6)体重增加明显多于安慰剂组(n=5)[(7.5±4.8)磅比(1.5±1.5)磅]。氯氮平适用于急性与慢性精神分裂症的各亚型,也可减轻与精神分裂症有关的情感症状。氯氮平对体重的影响仅次于奥氮平。Meltzer等长达24个月的氯氮平与典型抗精神病药物比较的随机研究结果显示,氯氮平组患者(n=40)体重从165.8磅增至195.4磅(P≤0.0001),对照组患者(n=45)体重从165.8磅增至175.9磅(P≤0.0001),2组差异有统计学意义(P≤0.0001);氯氮平组体重增加≥7%者占80.7%,对照组为50.0%(P=0.015)。Domecq等的系统评价和Meta分析结果显示,喹硫平和利培酮对体重的影响小于奥氮平。王恩霞等应用非典型抗精神病药物治疗首发精神分裂患者的随机研究结果显示,治疗8周后,喹硫平组(n=30)、利培酮组(n=30)和奥氮平组(n=30)患者体重均较治疗前明显增加[(68.64±7.40)kg比(63.45±8.76)kg,(68.58±7.49)kg比(63.44±8.64)kg,(71.68±8.99)kg比(63.42±7.42)kg,均P<0.01]。在一项为期4周的短期试验中,伊潘立酮可使精神分裂症急性加重患者(n=295)平均体重从82.2 kg增至85.7 kg,而安慰剂组(n=194)体重平均增加0.5 kg,2组差异有统计学意义(P<0.001)。


4.抗癫痫药


癫痫治疗往往持续数年,部分癫痫患者甚至需要终身服药。抗癫痫药常常引起代谢紊乱,其中体重增加就是一个重要的代谢问题,抗癫痫药引起的体重变化是癫痫疾病管理的关键因素。Biton等的随机双盲试验结果显示,使用丙戊酸钠32周后的癫痫患者(n=68)体重平均增加(12.8±9.3)磅,使用拉莫三嗪32周后的患者(n=65)体重平均增加(1.3±11.9)磅,2组差异有统计学意义(P≤0.002)。


5.抗抑郁药


抑郁症是一种高复发性的精神疾病,一般分急性期、巩固期和维持期而给予不同的治疗。急性期治疗是控制症状,尽量达到临床痊愈;巩固期治疗是预防复燃;维持期治疗是防止复发。足剂量、足疗程治疗可有效控制中、重度抑郁症。抗抑郁治疗初期,患者可出现体重下降,之后随着治疗周期延长又会出现体重逐渐增加的现象,导致患者依从性降低。


Uguz等的横断面研究结果显示,抑郁症患者使用抗抑郁药6~36个月后出现不同程度体重增加,艾司西酞普兰组(n=76)治疗前、后体重分别为(68.14±12.49)和(73.96±12.51)kg,帕罗西汀组(n=80)分别为(67.12±12.46)和(73.13±12.88)kg,文拉法辛组(n=49)分别为(66.62±11.60)和(74.06±13.45)kg,米氮平组(n=17)分别为(56.88±11.96)和(67.29±9.51)kg,治疗前后比较差异均有统计学意义(均P<0.01)。米氮平具有较强的抗组胺H1受体的作用,使患者的食欲得到明显改善,这可能与体重增加有关。


6.H1受体拮抗剂


长期使用H1受体拮抗剂阿司咪唑、赛庚啶、咪唑斯汀、特非那定、西替利嗪及酮替芬可导致体重增加,原因是该类药物拮抗组胺H1受体致食欲增加。Najib等关于赛庚啶对营养不良儿童体重影响的RCT结果显示,用药8周后,对照组(给予多种维生素)患儿体重从12.31kg增至12.42kg,赛庚啶组患儿体重从11.93 kg增至12.53kg,2组差异无统计学意义(P=0.83);但赛庚啶组患儿BMI由13.97kg/m2升至14.8 kg/m2(+0.83 kg/m2),安慰剂组BMI由13.95 kg/m2升至14.10 kg/m2(+0.15 kg/m2),2组差异有统计学意义(P<0.041)。赛庚啶使体重增加的可能机制包括在深度睡眠状态下感应生长激素的刺激,使患者更渴望进食。


使体重减少的药物


1.降糖药


二甲双胍由于耐受性良好且不会引起低血糖,被国内外较多指南推荐为超重或肥胖糖尿病患者的一线治疗药物,该药在降糖的同时还可减轻体重,减少心血管疾病的风险。de Fine Olivarius等的研究结果显示,2型糖尿病患者(n=43)经二甲双胍单药治疗5年,平均体重由92.5kg减至88.2kg,平均减重4.3kg(95%CI:-6.3~-2.3,P<0.0001)。Kostev等基于数据库的回顾性分析发现,服用二甲双胍1年的2型糖尿病患者(n=1200)体重平均减轻2.6kg(95%CI:2.5~2.9);服用磺脲类药物的患者(n=252)体重平均增加0.3 kg(95%CI:-0.2~0.8)。


胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂(艾塞那肽、利拉鲁肽)具有保护胰岛β细胞的作用,可促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌,并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化,抑制胰岛β细胞凋亡。GLP-1还可作用于胰岛α细胞,强烈地抑制胰高血糖素的释放。GLP-1受体激动剂治疗1年后,2型糖尿病患者(n=82)体重平均减少3.3kg(95%CI:1.9~4.6)。Buse等的三盲安慰剂对照试验结果显示,接受磺脲类药物治疗的2型糖尿病患者(n=129)联用艾塞那肽治疗30周后体重减少(1.6±0.3)kg,安慰剂组体重减少(0.6±0.3)kg,2组差异有统计学意义(P<0.05)。


α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用原理是抑制小肠上皮细胞表面的α-葡萄糖苷酶,延缓碳水化合物的吸收,降低餐后血糖,该类药物主要包括阿卡波糖和伏格列波糖。Schnell等对10项观察性研究的分析结果显示,43 510例2型糖尿病患者(平均体重73.6 kg)使用阿卡波糖3个月,体重平均减少(1.12±2.58)kg(P<0.0001)。Negishi等的研究结果显示,联用伏格列波糖和吡格列酮治疗12个月的2型糖尿病患者[n=14,平均体重(72.7±4.7)kg]增重(0.1±0.3)kg,而单用吡格列酮治疗者[n=17,平均体重(72.6±4.5)kg]增重(2.5±0.4)kg,2组差异有统计学意义(P<0.01)。


2.抗癫痫药物


唑尼沙胺是新型抗癫痫药物,它通过阻断电压敏感性钠通道和T型钙通道发挥抗癫痫作用。Lim等的医院系统数据回顾性分析结果显示,82例精神病患者平均使用唑尼沙胺7.1个月后,BMI由(27.6±4.5)kg/m2降至(26.9±4.5)kg/m2(P<0.001)。唑尼沙胺致体重降低可能与该药可降低可血清瘦素水平有关,研究发现,超重女性癫痫患者中血清瘦素水平的增加与体重增加有关,唑尼沙胺可使血清瘦素水平降低,从而降低体重。


托吡酯是一种高效广谱抗癫痫药,用于治疗部分癫痫发作、原发性全身强直-阵挛性发作、顽固性和额叶癫痫。托吡酯可以显著降低肥胖患者的体重和血压,不良反应较少。托吡酯降低体重的作用机制主要是减少热量摄取和激素紊乱,在使用托吡酯治疗癫痫的临床试验中,患者出现食欲不振、饥饿感减弱、能量消耗增加;另外,托吡酯还可增加脂联素水平,减小瘦素与脂联素比值,而脂联素的增加可能是体重被降低的原因。对于肥胖的癫痫患者来说,托吡酯可能是较好的选择。


3.抗抑郁药


氟西汀为选择性5-HT再摄取抑制剂,临床上用于成人抑郁症、强迫症和神经性贪食症的治疗。Darga等关于氟西汀对肥胖抑郁症患者减重作用的随机安慰剂对照试验结果显示,使用氟西汀29周的患者(n=14)体重减少(12.3±3.0)kg,安慰剂组(n=16)体重减少(5.5±1.4)kg,2组差异有统计学意义(P=0.011)。安非他酮为消旋混合物,Croft等的随机双盲安慰剂对照试验结果显示,210例抑郁症患者使用安非他酮(n=210)44周后体重平均减少1.15kg,安慰剂组(n=213)体重平均增加0.02kg,2组差异有统计学意义(P<0.05)。


结语


药物导致的体重变化,可对患者健康产生有利或不利的影响。肥胖或超重的糖尿病患者使用胰岛素、胰岛素促泌剂及噻唑烷二酮类药物可能会出现体重增加的现象,从而增加心血管风险,对于此类患者建议选择对体重影响较小或有降低体重效果的降糖药。超重或肥胖的2型糖尿病患者首选二甲双胍,单药控制血糖不佳者可联用其他降糖药。GLP-1受体激动剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂也可作为需要控制体重的糖尿病患者的选择。因长期精神疾病困扰而导致营养不良的患者,使用唑尼沙胺、托吡酯、氟西汀、安非他酮等可能会加重营养不良甚至引发其他相关疾病,在选择抗精神病药之前,应先进行体重降低风险的评估,必要时优先选择增加体重的药物,如奥氮平、氯氮平、利培酮、米氮平等。


临床药师了解药物对体重的影响,有益于患者的用药教育。针对使用增加体重药物的患者,可以从以下几个方面进行用药教育,提高患者依从性:(1)对患者及家属进行疾病和药物知识普及,使其对可能出现的体重增加有所了解,并强调坚持服药的重要性。(2)告知患者合理饮食,尽量食用低脂肪、高纤维的食物,避免暴饮暴食,培养进食控制能力。(3)提醒患者加强体育锻炼,促进体内能量消耗,增加机体免疫力,避免其他疾病发生。


本文来源:药物不良反应杂志, 2017,19(02): 121-125.

 

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