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冒烟型多发性骨髓瘤的预后分层及治疗

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冒烟型多发性骨髓瘤(SMM)是介于意义未明的单克隆球蛋白血症(MGUS)和多发性骨髓瘤(MM)之间的一类高度异质性的无症状克隆性浆细胞病,既包括进展为MM或淀粉样变性风险极低的MGUS,还包括具有恶性肿瘤生物学本质的无症状的MM。目前尚无可靠的生物学标志物将SMM中具有不同预后和生物学本质的亚型进行精确区分。近年来,SMM在诊断、预后和治疗上都取得了巨大的进展:提出轻链型SMM,并通过敏感性检测手段筛选出SMM的预后因素,建立了基于生化、影像学(MRI或PET-CT)、细胞遗传学及分子生物学的预后模式。尤为重要的是,通过随机对照研究首次证实了早期干预能够延长高危SMM的疾病进展时间,减少器官损害、改善总体生存。现就SMM研究的热点问题和未来的发展方向进行简要阐述。

 

一、SMM的预后评估

 

(一)传统预后分层模式

 

1.  梅奥诊所预后模型:Kyle等通过回顾性分析梅奥诊所276例SMM,证实M蛋白和BMPCs比例是独立的预后因素。Dispenzieri等在此基础上对诊断30 d内具有sFLC基线资料的273例SMM再次分析,中位随访12.4年,其中59%发生疾病进展,sFLCκ/λ比值<1/8或>8是独立于M蛋白和BMPCs比例的高危因素。根据BMPCs比例(≥10%或<10%)、M蛋白(≥30 g/L或<30 g/L)、sFLC(κ/λ比值<1/8、>8或1/8~<8)建立了梅奥诊所预后模型:高危组(BMPCs比例≥10%、M蛋白≥30 g/L、sFLC K/λ比值<1/8或>8),中危组(2个危险因素)和低危组(1个危险因素),其中位TTP分别为1.9、5.1和10.0年。

 

2.  西班牙预后模型:西班牙萨拉曼卡大学医院等回顾性分析了93例SMM,中位随访56个月,中位TTP 18个月(2~29个月),全部进展为症状性MM。其中,诊断时异常浆细胞/骨髓浆细胞比值≥95%是影响无进展生存(PFS)最重要的独立预后因素;通过结合免疫不全麻痹(至少1种未受累免疫球蛋白低于正常值下限)建立的西班牙预后模型:(aPC/BMPCs比值t>95%,1分;免疫不全麻痹,1分),积分为0、1、2分的SMM患者的5年疾病进展风险分别为4%、46%和72%,中位TTP分别为未达到、73个月和23个月。

 

(二)影像学在SMM预后评价中的价值

 

1.  MRI在SMM中预后价值的研究:


德国海德堡癌症中心Hillengass等报道了该团队回顾性分析2003~2008年间149例无症状性骨髓瘤(aMM)的结果,中位随访23.7个月,MRI检查发现28%的aMM具有局灶性病变(FLs)。多因素分析显示,MRI≥1个FLs是SMM最强的不良预后因素。这些结果也被希腊雅典大学的研究所证实,13.8%的SMM患者MRI≥1个FLs,中位TTP为15个月,2年内其中69%患者进展为MM。因此,MRI≥1个FLs也作为定义MM的生物学标志物之一,在此基础上IMWG对病变大小做了具体要求(FLs≥5 mm),并推荐每3~6个月随访1次。

 

2.  PET-CT在SMM中预后价值的研究:

 

直到近2年,PET-CT在SMM中的预后价值才被证实。梅奥诊所前瞻性地对188例可疑SMM患者进行PET-CT检查,其中74例PET-CT阳性(具有放射性骨摄取增加和/或存在溶骨性损害的证据),114例阴性;在未进行干预治疗的25例PET-CT阳性和97例阴性患者中,2年的疾病进展风险分别为75%和30%,中位TTP分别为21个月和60个月,该研究证实了PET-CT在MM诊断和SMM预后评价中的价值。同样,PET-CT对SMM预后评价的意义也被意大利骨髓瘤协作组和海德堡癌症中心的研究证实,该研究中16%的SMM患者为PET-CT阳性(包括局灶性和弥漫性改变),PET-CT阳性和阴性SMM患者的中位TTP分别为1.1年和4.5年。基于上述研究结果,IMWG推荐至少应用1种敏感的影像学检查(PET-CT、低剂量全身CT和全身或椎体MRI)检测可疑的SMM或孤立性浆细胞瘤。如果只有PET-CT显示摄取增加,还需CT进一步证实存在溶骨性破坏才能够诊断,必要时可对骨破坏部位定向穿刺活检证实。

 

(三)基于细胞遗传学和分子生物学的预后系统

 

通过荧光原位杂交技术(FISH)检测的细胞遗传学异常在MM具有重要的预后意义,MGUS和SMM存在相同的细胞遗传学改变。那么这些改变在SMM中是否具有与MM患者中相同的预后意义呢?梅奥诊所和德国海德堡癌症中心分别对35l例和248例SMM患者的FISH检测结果进行了分析,中位随访82和42个月(37.2~48.0个月),与MM一致,高危细胞遗传学改变17p-和t(4;14)是独立于肿瘤负荷的预后因素;海德堡癌症中心还发现1q21同样是SMM常见的细胞遗传学改变(29.8%),也是独立的不良预后因素与MM相反,高倍体(43.3%)也是SMM的不良预后因素。其预后劣于伴t(11;14)和13/13q-的患者。基于FISH检测的细胞遗传学研究结果,目前将SMM分为高危组[伴17p-和t(4;14)]、标危组(高倍体)、标危组[伴有其他细胞遗传学异常如t(11;14)和13-/13q-]及低危组(无细胞遗传学改变),其中位1TrP分别为24、34、54和101个月。Dhodapkar等前瞻性研究了331例MGUS和aMM,单因素分析显示基因表达谱(GEP)-70评分>-0.26是aMM疾病进展的独立预后因素。用GEP代替梅奥诊所预后模型中的BMPCs,避免了SMM患者骨髓中浆细胞灶性分布对预后的影响。该预后模型中GEP-70评分>-0.26、M蛋白>30 g/L、受累FLC>250 mg/L均为1分,积分0分、1分及2~3分患者的2年疾病进展率分别为3.4%、21.9%和66.7%。然而,GEP的检测目前仍只限于研究,尚未在临床中广泛应用;此外,由于GEP检测需要足够的CD138阳性浆细胞,对于在BMPCs比例较低的MGUS以及部分SMM患者中的应用仍然是一个挑战。

 

(四)其他影响SMM预后的危险因素

 

外周循环浆细胞(cPCs):早在20世纪90年代就发现cPCs及其倍增速率在SMM中有重要的预后价值。2013年,Bianchi等分析了1994--2007年就诊于梅奥诊所的91例SMM患者,5年累积疾病进展率约为50%,其中14例SMM患者的cPCs增高,其2年及3年内的MM转化率明显高于cPCs正常的患者,分别为71%、86%(cPCs增高组)比25%、35%(cPCs正常组)。但该研究因cPCs增高的患者例数较少、计数方法未采用目前公认的流式细胞检测、缺乏多因素分析,故还需要更大规模的临床试验进一步验证。近期,Gonsalves等研究中采用了多参数流式细胞检测技术,证实cPCs≥150个/1.5×104单个核细胞的SMM患者的TTP较cPCs<150个/1.5×104单个核细胞SMM患者明显缩短,2年内的MM转化风险显著增高。随着更多研究的深入,cPCs有望作为定义高危及超高危SMM的生物学标志,并改变此类患者的总体治疗决策。

 

二、SMM的干预治疗

 

早在20世纪90年代人们就尝试药物干预SMM,希望能够延长TTP、改善生存,如马法兰联合泼尼松、单药双膦酸盐心、单药沙利度胺或沙利度胺联合双膦酸盐心列等。然而,除双膦酸盐减少了骨不良事件的发生外,这些治疗并没有延缓疾病进展、延长生存时间。例如,Barlogie等应用沙利度胺联合帕米膦酸治疗76例SMM的Ⅱ期临床试验发现,患者对沙利度胺的耐受性差,入组2年内分别有50%和86%患者由于末梢神经炎、血液学毒性及眩晕而停药或减量,中位随访时间4年,63%发生了疾病进展。

 

这些研究的重要启示为:(1)SMM异质性强,对所有SMM患者进行早期干预治疗并不都能延缓疾病进展,尤其是在药物选择压力下筛选出的侵袭性强和/或耐药的克隆可能促进了疾病的进展,这能够解释为何Barlogie等研究中达部分缓解及以上疗效的患者TTP反而缩短。因此,选择性干预可能会使部分真正高危的SMM患者受益。(2)高效低毒的药物更适合SMM的长期治疗。

 

2013年西班牙萨拉曼卡大学医院的一项来那度胺联合地塞米松治疗高危SMM的Ⅲ期随机对照研究首次证实了Rd方案早期干预高危SMM可显著延长1TrP和OS期,并减少CRAB表现的发生。该研究共纳入119例高危SMM患者,随机接受Rd方案治疗或观察,治疗组总反应率(ORR)为79%。中位随访40个月,结果显示观察组更易发生疾病进展;干预组和对照组3年PFS率的差异有统计学意义。

 

然而,该试验在设计和实施中还存在一些问题:(1)两组的生化进展处理不同,对照组只有明确出现CRAB表现才开始抗骨髓瘤治疗,而干预组在来那度胺维持治疗过程中出现生化进展时,通过加入地塞米松或增加来那度胺剂量进行了挽救治疗;(2)干预组发生生化进展的患者未计入Kaplan-Meier曲线的分析;(3)两组患者终止治疗的策略不同(干预组23%终止治疗,对照组5%终止治疗),主要是由于患者或医生不愿意对无症状的生化进展继续观察而开始治疗(如Rd方案治疗)。因此,上述因素导致了对照组3年病死率(20%)高于干预组(6%)。

 

尽管该研究存在一些问题,尚不能得出高危SMM通过早期干预治疗取得生存获益的明确结论,然而,这项具有里程碑意义的临床试验推动了MM定义的更新:将超高危SMM归类于MM,推荐进行合适的抗骨髓瘤治疗。然而对于其他高危SMM是否治疗仍存在争议,早期干预治疗不仅带来了药物不良反应,还可能诱导耐药。近期关于高危SMM干预治疗的临床试验,如KRd方案也未能证实可以改善高危SMM患者的生存。因此,目前对于具有高危因素的SMM患者除非参加临床试验,否则不推荐进行治疗。

 

其他新药如CD38单抗Daratumumab、CS-1单抗elotuzumab以及来那度胺等的临床试验正在进行中。

 

综上所述,MM诊断标准的更新不仅解决了一直以来困扰临床医生的难题,即对于具有极高转化风险的SMM是否需要等到终末器官损害才开始治疗,同时也巩固了敏感的影像学手段如PET-CT、MRI和低剂量CT在MM精确诊断和SMM预后评估中的地位。值得注意的是,定义MM的生物学标志物仅仅能甄别出少数极高危SMM,未来的研究需要探索其他可靠生物学标志物,以甄别出更多可能具有早期进展风险的SMM。目前对高危SMM的鉴别仍存在困难,未来基于各类生物学标记物的SMM分层诊断有望使免疫调节剂以及免疫检查点抑制剂等新药早期干预及治愈高危SMM成为可能。实现上述目标的关键在于,不仅要进一步验证目前的生物学标志物,还要通过更为敏感、特异的检测手段筛选出新的生物学标志物,对SMM进行更精准的预后分层。


(文中有筛减)

作者:靳凤艳, 刘雪莲, 李薇

来源:中华内科杂志,2017,56( 7 ): 519-522

 

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