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对付白血病的新办法,将“别吃我”变成“快吃我”


在急性髓系白血病(AML)中,异常红细胞通过表达“别吃我”的信号CD47,逃过免疫系统的攻击。如今,癌症研究人员通过新发现的CD47阻断抗体,将这个信号转化为“快吃我”,从而为白血病的治疗带来希望。


2009年,斯坦福大学Irving Weissman领导的研究小组发现,白血病等血液癌症广泛表达CD47,这种蛋白质在癌细胞的表面表达。不久之后,Weissman等员发现阻断CD47能够清除肿瘤细胞。于是,人们对CD47的兴趣日渐浓厚。因为它不仅在恶性血液病中过表达,也在实体瘤中广泛表达。Pietsch等近日全面探索了CD47阻断抗体的抗癌活性,结果发表于Blood Cancer Journal上。


吞噬细胞能够识别哪些细胞是健康的,哪些细胞需要被吞噬,以便保护生物体。CD47是一种广泛表达的细胞表面蛋白,通过与吞噬细胞表达的SIRPα 相互作用而抑制细胞吞噬。 “如果能阻断CD47与SIRPα 的相互作用,则可以增强癌细胞的吞噬。抗体是针对这种相互作用的一种好方法,”Pietsch说。


Pietsch及其同事首先找到了三种新的抗体,它们能够有效抑制CD47与SIRPα 的相互作用,并增强了细胞吞噬。接着,他们将新抗体置于功能不同的抗体骨架上:效应子功能活性骨架和效应子功能沉默骨架,确定了新抗体靶向CD47的程度。效应子功能活性骨架不仅阻断CD47与SIRPα 的相互作用,还招募更多的免疫细胞来癌症位点,从而去除癌细胞;而效应子功能沉默骨架只阻断CD47与SIRPα 的相互作用。


利用体外吞噬分析和小鼠研究,研究人员确定了每个版本的抗体对付白血病的活性。“若希望获得全面的抗肿瘤活性,你不仅需要CD47-SIRPα的阻断功能,还需要效应子功能。抗体添加了一个‘快吃我’的信号,然后驱动细胞吞噬。仅仅阻断相互作用是不够的,”Pietsch说。


有效去除白血病细胞的CD47抗体的开发,为癌症疗法的开发提供了有力证据。不过,据Pietsch介绍,在提高药物效力的同时保持安全性才是药物开发的最大挑战。事实上,他们用效应子功能活性抗体治疗食蟹猴时,发现红细胞数量明显下降。


这种红细胞的损失表明CD47抗体可能需要与其他疗法联合使用,才能克服一些安全挑战。不过研究人员对此表示乐观,他们相信终将开发出抗体,成功治疗白血病以及其他一些高表达CD47的癌症。


参考文献:Pietsch EC, Dong J, Cardoso R, et al.Anti-leukemic activity and tolerability of anti-human CD47 monoclonal antibodies.Blood Cancer J. 2017 Feb 24.

 

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