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治疗建议│西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组高度异质性的淋巴细胞异常恶性增殖性疾病,包括来自胸腺起源的成熟T细胞及NK细胞肿瘤,中国发病率高于欧美西方国家。


一、治疗现状


目前PTCL尚无标准治疗方案。含蒽环类药物的化疗如CHOP和CHOP样方案是最常用的一线治疗方案,但除ALCLALK+外,其他常见亚型的疗效较差,5年生存率仅30%,一线及二线治疗方案的疗效均不满意,尤其是对蒽环类耐药的患者。


2016年美国国立综合癌症网(NCCN)治疗指南建议,复发或难治性PTCL的二线治疗方案根据患者是否适合干细胞移植主要分为以下两类。


▲  适合大剂量化疗联合造血干细胞移植的患者:首选临床试验。其他推荐治疗方案包括:


1)联合化疗方案:DHAP、ESHAP、DA-EPOCH、GDP、Gemox以及ICE。

2)单药:苯达莫司汀以及FDA近年批准的4种新药:普拉曲沙(pralatrexate)、罗米地辛(romidepsin)、贝利司他(belinostat)和brentuximab vedotin(仅针对系统性ALCL及CD30+PTCL)。


▲  不适用干细胞移植的患者:首选临床试验。其他推荐治疗方案:


1)以易耐受的单药为主,包括上述FDA批准的4种新药以及阿伦单抗、硼替佐米、吉西他滨、环孢素(针对AITL)。

2)放疗及DA-EPOCH也被推荐用于该类患者。对于预后较差的结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型),近年来研究已证实含培门冬酶的化疗方案可取得较好的临床疗效。其中,培门冬酶联合Gemox方案(P-Gemox)对初治或复发难治的NK/T细胞淋巴瘤均显示出突出的疗效。


随着临床研究进展,组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂作为一种新型抗肿瘤药物,已在复发或难治性PTCL 治疗中取得了显著成果,近年来已有3个HDAC抑制剂上市用于此适应证,包括美国FDA批准的罗米地辛(romidepsin)和贝利司他(belinostat),以及中国CFDA批准的西达本胺。


目前还有十余种HDAC抑制剂已在不同阶段的临床研发中。


二、国际已上市PTCL新药


1.  单药临床研究


普拉曲沙(pralatrexate)为抗叶酸化疗药物,静脉推注给药。2009 年9 月美国FDA 通过快速审批程序,批准该药为治疗PTCL的罕见病孤儿新药上市。入组111例复发或难治性PTCL患者的Ⅱ期临床试验结果显示,在可进行疗效评价109例患者中,普拉曲沙的客观缓解率(ORR)为26.6%。


罗米地辛是环四肽类的HDAC抑制剂,静脉滴注给药。于2011年6月美国FDA批准用于PTCL的二线治疗,主要是基于一项有131例复发或难治性PTCL患者参加的关键性Ⅱ期临床试验。结果显示,罗米地辛单药治疗的ORR为25.4%(33/130),完全缓解率为14.6%(19/130),中位缓解持续时间(DOR)为12个月。


贝利司他是一个羟肟酸类的HDAC抑制剂,亦为静脉滴注给药,于2014年7月美国FDA批准用于PTCL的二线治疗。贝利司他针对复发或难治性PTCL的Ⅱ期临床试验结果显示,在120例可评价患者中,贝利司他单药的ORR为25.8%,完全缓解率为10.8%,中位DOR

为8.4个月。


2.  联合用药


罗米地辛   作为HDAC非选择性抑制剂的罗米地辛,在与其他药物联合治疗PTCL方面已进行了较多探索,包括联合CHOP、ICE等化疗方案以及来那度胺单药等。


贝利司他   同样作为HDAC非选择性抑制剂,其联合CHOP方案针对初治PTCL患者的Ⅰb期研究(n=23)已完成,初步研究结果显示,18例患者接受了全部6个周期的治疗,ORR为89%(16/18),其中完全缓解率为72%(13/18),部分缓解率为17%(3/18)。入组患者全部进行G-CSF预防性治疗。最常见的3/4级不良事件为血液学毒性,包括粒细胞减少(26%)和贫血(22%)。此联合方案作为PTCL一线治疗的地位即将在未来的Ⅲ期临床试验随机对照研究中进行验证。


普拉曲沙   普拉曲沙与CEOP(环磷酰胺+依托泊苷+长春新碱+强的松)联合一线治疗PTCL的Ⅰ期临床试验正在进行中。


三、西达本胺


1.  化学结构及作用机制


西达本胺是苯酰胺类HDAC 亚型选择性抑制剂。其化学名称和结构如下:化学名称:N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺


化学结构式:



西达本胺主要针对第Ⅰ类HDAC中的1、2、3亚型和第Ⅱb类的10亚型,具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用。通过抑制相关HDAC亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑,并由此改变多条信号传递通路基因表达(即表观遗传改变),进而抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡,同时对机体细胞免疫具有整体调节活性,诱导和增强自然杀伤细胞(NK)和抗原特异性细胞毒T细胞(CTL)介导的肿瘤杀伤作用。西达本胺还通过调控表观遗传机制,诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质表型转化(EMT)等,进而在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用。


2.  西达本胺治疗PTCL的建议


▲  单药治疗


复发或难治性患者采用西达本胺标准用药方法,即成人推荐服药30 mg/次,服药2次/周,2次服药间隔不应少于3天(如周一和周四、周二和周五、周三和周六等),早餐后30 min服用。若病情未进展或未出现不能耐受的不良反应,建议持续服药;


不能耐受常规化疗患者采用西达本胺标准用药方法,具体用药方法同上;


已获得疾病缓解或移植后患者维持治疗成人推荐服药20 mg/次,服药2次/周,2次服药间隔不应少于3天(如周一和周四、周二和周五、周三和周六等),早餐后30 min服用。连续服药,持续时间可为6~12个月。


▲  与其他药物联合治疗


1)复发或难治性PTCL(NK/T淋巴瘤除外)


●  联合化疗方案


标准剂量西达本胺+2/3剂量的ICE或DICE方案。联合ICE方案:西达本胺服药30 mg/次,服药2 次/周,持续服药;异环磷酰胺0.8g/m2,d1~3;卡铂AUC3.3,d1~3;依托泊苷100mg/m2,d1~3。联合DICE方案:西达本胺每次服药30 mg,2 次/周,持续服药;地塞米松10 mg,d1~3;异环磷酰胺1 g/m2,d1~3(美司钠解救);顺铂25 mg/m2,d1~3;依托泊苷60 mg/m2,d1~3。每21 d为1个周期,最长接受6~8个周期。


标准剂量西达本胺+PCT(泼尼松、环磷酰胺及沙利度胺)方案。西达本胺服药30 mg/次,服药2次/周,持续服药;泼尼松片20 mg/d,早餐后口服;环磷酰胺片50 mg/天,午餐后口服;沙利度胺片100 mg/天,晚餐后口服。28 d为1个治疗周期。


标准剂量西达本胺+PCE(泼尼松、环磷酰胺及依托泊苷)方案。西达本胺服药30 mg/次,服药2次/周,持续服药;泼尼松片20 mg/天,早餐后口服;环磷酰胺片为50 mg/天,午餐后口服;依托泊苷软胶囊50 mg/天,晚餐后口服。28天为1个治疗周期。


标准剂量西达本胺+DA-EPOCH方案。西达本胺服药30 mg/次,服药2次/周,持续服药;环磷酰胺750 mg/m2,d6;吡柔比星10 mg/m2,d1~4;长春新碱0.4 mg/m2,d1~4;依托泊苷50 mg/m2,d1~4;强的松100 mg,d1~5。21天为1个治疗周期,最长接受6~8个治疗周期。


●  联合非化疗单药方案


采用标准剂量西达本胺联合沙利度胺。西达本胺服药30 mg/次,服药2次/周,持续应用;沙利度胺服药200 mg/次,1次/天。28天为1个治疗周期。采用标准剂量西达本胺联合来那度胺。西达本胺服药30 mg/次,服药2次/周,持续服药;来那度胺5~20 mg/天,口服,21天为1个治疗周期。为了防止深部静脉血栓出现,可应用阿司匹林口服预防治疗。


2)复发或难治性NK/T细胞淋巴瘤患者,采用标准剂量西达本胺联合改良Gemox或P-Gemox方案。


与改良Gemox方案联合:西达本胺服药30 mg/次,服药2次/周,持续服药;吉西他滨900 mg/m2,d1、d8;奥沙利铂80mg/m2,d1、d8,每21天为1个周期,最长接受6~8个周期。


与P-Gemox方案联合:西达本胺服药30 mg/次,服药2次/周,持续服药;吉西他滨800~1000 mg/m2,d1,8;奥沙利铂130 mg/m2,d1;培门冬酶2500 IU/m2,d2。21 d为1个治疗周期,最长接受6~8个治疗周期。


文章摘自:西达本胺治疗外周T 细胞淋巴瘤中国专家共识(2016版).中国肿瘤临床2016年第43卷第8期

 

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