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Venetoclax治疗多种血液肿瘤,有何进展?

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Venetoclax是一种B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂,BCL-2在细胞凋亡(程序性细胞死亡)中发挥重要作用,可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)的凋亡,并且在某些类型癌症中过度表达,与耐药性的形成相关。Venetoclax旨在选择性抑制BCL-2的功能,恢复细胞的通讯系统,让癌细胞自我毁灭,达到治疗肿瘤的目的。Venetoclax已被证实对慢性淋巴细胞白血病(CLL)疗效显著(Stilgenbauer et al, 2016)。多项研究正在评估在其他血液肿瘤包括复发难治性CLL(R/R CLL)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)以及急性髓系白血病(AML)等。


图  Venetoclax发展历程


一、CLL


一项1期剂量递增型研究评估了venetoclax单药治疗R/R CLL的疗效(Roberts et al, 2016),入组116例患者,其中56例患者被分配至剂量递增组(剂量范围为150~1200 mg),其余60例患者被分配至扩展队列。有趣的是,剂量在400 mg~1200 mg之间时并未产生显著临床反应。对400 mg剂量扩展队列进行了安全性分析。总体有效率(ORR)为79%,CR率20%(17例),其中6例获得CR的患者MRD达到阴性。剂量递增组的中位无进展生存期(PFS)为25个月,扩展队列未达到,伴17p del的患者为16个月;41(35%)例患者发生疾病进展,其中18例发生了Richter转化。这一结果促进FDA对venetoclax单药治疗del(17p)的R/R CLL患者的审批。随后,单药venetoclax(400mg)在这类患者中的疗效在2期单臂试验中进行了评估(Stilgenbaueret al, 2016),ORR为79%。另外,基于一项Ib研究结果,ORR为86%,24个月PFS为89%,BM MRD阴性率80%,FDA于2016年1月授予venetoclax联合利妥昔单抗对R/R CLL的突破性疗法。同年12月份,该药也获得欧洲药品管理局的审批。


在一项2期研究中,研究人员应用venetoclax治疗BCR抑制剂治疗后发生疾病进展的患者,结果显示不同BCR亚组的ORR均大于50%。


二、NHL


在一项1期、剂量递增、多中心研究中,研究人员应用venetoclax单药治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL,剂量范围200~1200 mg)(Gerecitano et al, 2015),ORR为44%,中位PFS17个月。不同亚型,反应率有所差异。套细胞淋巴瘤(MCL,n = 28)为75%,滤泡淋巴瘤(FL,n = 29)为38% ,弥漫性大B细胞淋巴瘤为18%(n = 41)。Venetoclax单药诱导治疗在MCL和FL患者中的反应比在DLBCL患者中更明显和更持久。


三、MM


在一项1期研究中,研究人员评估了venetoclax单药(剂量为300~1200 mg/d)在48例既往接受过多治疗后R/R MM患者中的疗效。17例患者存在t(11;14)(q13;q32),ORR为24%,而不存在t(11;14)(q13;q32)的患者ORR为4%。这一差异可能是由于t(11;14)(q13;q32)患者BCL2:MCL1高比值表达对venetoclax敏感性增加所致。


四、AML


一项2期研究评估了venetoclax单药对R/R AML或不能接受强化化疗的AML的疗效。32例患者至少接受了1个剂量的venetoclax (800 mg/d)治疗,结果显示ORR为19% (n = 6),CR率为6% (n = 2),CRi率为13% (n = 4),存在IDH1/2突变的12例患者中,有4例(33%)获得了客观反应。这一结果提示,存在IDH1/2突变的患者治疗反应率更高,这可能与细胞色素c氧化酶活性受抑制,进而降低线粒体阈值触发细胞凋亡有关(Pan et al, 2014; Leverson et al, 2015a)。至进展的中位时间为2.5个月,中位总生存期为4.7个月。临床前模型表明,低甲基化剂在AML细胞株中与BCL-2抑制剂具有协同作用(Bogenberger 2014),并且主要的人类白血病细胞对venetoclax比野生型IDH1/2细胞更为敏感(陈等,2015),这就为联合治疗提供了合理的基础。


目前研究人员正在评估venetoclax联合低剂量阿糖胞苷或联合地西他滨或阿扎胞苷在未经治老年(≥65年)患者中的疗效。


基于70%的治疗反应率(DiNardo et al, 2015),FDA于2016年1月批准venetoclax联合去甲基化药物治疗未经治且不适宜标准大剂量诱导治疗的AML患者。


参考文献:Targeting anti-apoptotic BCL2 family proteins in haematological malignancies – from pathogenesis to treatment.British Journal of Haematology, 2017, 178, 364–379

 

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