当前位置:首页 > 医学进展 > 肿瘤 > 正文

转移性肠癌中发现调节微环境,增强抗肿瘤免疫反应的新治疗方法| Cancer Research

尽管现有的免疫治疗药物前景很可观,但是在结直肠癌肝转移病灶(CRLM)中的疗效仍然很有限。


之前的研究表明,免疫治疗在肠癌中疗效的局限性主要因为剂量限制的毒性,结直肠癌特异性抗原和免疫编辑密切相关。


最近,来自UIC的研究团队开展了一项基于肿瘤微环境的实验,寻找自然产生肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的免疫刺激方法。


这项前临床模型研究结果可以为CRLM中增强免疫治疗疗效提供一种新方法:结果确认了一种叫LIGHT的免疫刺激细胞因子可以使更多T细胞浸润到肿瘤中去,进而产生肿瘤特异性免疫反应。


该研究的结果令人兴奋:在这个前临床模型中,免疫治疗不用联合化疗等其他干预治疗也能达到非常好的疗效。


该研究是迄今为止第一个探究LIGHT表达与结直肠癌肝转移病灶的肿瘤微环境之间关系的研究,于7月31日发表在Cancer Research上。


聚焦免疫基因


该研究在评估了很多在CRLM中过表达的免疫相关特异性基因之后,聚焦了LIGHT过表达人群,探究LIGHT过表达与生存结局之间的关系。


LIGHT是TNFRS14基因编码的肿瘤坏死因子超级家族中的一员,是淋巴毒素(lymphotoxins, L)的生物因子同源体,它诱导性表达(inducible expression, I)并且与单纯性疱疹糖蛋白D(glycoprotein D, G)竞争疱疹病毒进入介质(HBEM, H)受体,一种T淋巴细胞(T lymphocytes, T)中表达的受体。


探究LIGHT是否可以在晚期结直肠癌的免疫治疗中起作用是基于2个既往的研究结果:第一,T细胞的分化和激活与原发结肠癌患者的生存结局密切相关;第二,基线有CRLM的患者的TILs和LIGHT表达水平均很低。


在既往的研究中,该研究团队对CRLM患者的96例肝转移病灶进行了基因测序分析。他们发现,LIGHT表达水平上升与患者的总生存(OS)和无复发生存(RFS)密切相关。


所以他们假想,是否在肿瘤微环境中上调LIGHT表达水平可以增强免疫治疗的疗效呢?


为了验证这一理论,该研究团队建立了具有完整未编辑过的,结直肠癌同系细胞的小鼠模型系统。


结果表明,T细胞流入LIGHT过表达的肿瘤细胞后,肿瘤消退明显,即便是LIGHT被下调后仍有该效果。在小鼠模型中,LIGHT表达也同样可以激发强烈的免疫反应,明显降低肿瘤负荷。


这些发现提示了为什么既往在CRLM中免疫治疗效果较差,那就是缺乏特异性抗原以及毒性较大——因为既往的干预手段控制身体的自然免疫应用攻击异体“入侵者”的一模一样的方法攻击癌细胞。


并且,T细胞清除试验也确定了CD8细胞毒T细胞在在LIGHT刺激的抗肿瘤免疫反应中也起到了重要作用。


研究提示


尽管有很多问题还需要解决,但是该研究提示,对现有免疫疗法无效的胃肠肿瘤患者的新型免疫治疗手段已即将来临了。


对肿瘤医生来说,该研究提供了另一个在胃肠道肿瘤,甚至在其他癌种中刺激抗肿瘤免疫反应的新方法。


该研究也支持调节肿瘤微环境,增加TILs联合其它免疫调节剂治疗恶性肿瘤是免疫治疗的出路之一。


当然,对于该疗法应用在患者上的呼声非常高。这是因为胃肠道肿瘤占全球恶性肿瘤的一大部分,5年的死亡率很高。结直肠癌为全美第三大恶性肿瘤,导致癌症相关死亡例数居第二位。


但是,尽管现在治疗方法越来越多,对于可手术的CRLM患者的生存结局有一定的提升,但是长期生存的患者仍然少见。


所以,对于现有标准治疗方案的更新仍迫在眉睫,而该研究的结果足以令人兴奋。


参考文献

1.Qiao G, Qin J, Kunda N, et al. LIGHT elevation enhances immune eradication of colon cancer metastases. Cancer Res. 2017;77(8):1880-1891. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-1655.

2.Inque T, Sho M, Yasuda S, et al. HVEM expression contributes to tumor progression and prognosis in human colorectal cancer. Anticancer Res. 2015;35(3):1361-1367.

3.TNFRS14 gene. GeneCards website. genecards.org/cgi bin/carddisp.pl?gene = TNFRSF14. Accessed July 18, 2017.

4.Maker AV, Ito H, Mo Q, et al. Genetic evidence that intratumoral T-cell proliferation and activation is associated with recurrence and survival in patients with resected colorectal liver metastases. Cancer Immunol Res. 2015;3(4):380-388. doi: 10.1158/2326-6066. CIR-14-0212.

5.New Strategy Boosts Microenvironment to Promote Antitumor Immunity in GI Metastases, published online on July 31, 2017.


 

阅读次数:  

发表评论