当前位置:首页 > 医学进展 > 肿瘤 > 正文

乳腺原位癌患者保乳术后需不需要放疗?|国外综述

70年代,乳腺原位导管癌(DCIS)首先进入了大家的视野。随后10年间,乳腺癌筛查项目开始在美国铺天盖地的开展,DCIS也开始作为独立的临床疾病被看待。


在美国每年有超过60,000例的原位癌患者。DCIS实际上是一种癌前病变,但是处理方法必须得当。如果不经过有效诊治,它可以进展为浸润性癌,最终导致死亡。


放疗地位的基础


2005年的回顾性分析表明,如果DCIS不经有效治疗,其死亡率在10-20%之间;而经过治疗的DCIS的死亡率仅为3.3%。该数据的差距与10%的同侧乳腺肿瘤复发(IBTR)密切相关。


现在,多个临床研究为基础的证据支持,DCIS的治疗倾向于保乳术后行放疗序贯内分泌治疗,减少疾病复发风险。


但是,随着DCIS基因组学的研究慢慢深入,治疗也可以根据强度、毒性以及身心、经济状况等因素,应用基因组学将患者进行危险分层后,进行综合考虑。


DCIS治疗中放射治疗的地位根基来自于4个对比加或不加辅助放疗的,里程碑式的临床研究:NSABP的B-17研究、SweDCIS研究、欧洲癌症研究和治疗组织的10853研究以及与英国癌症研究协调委员会的研究。


每个研究都表明,加入放疗可以减少接近50%的IBTR发生率。这是非常值得关注的发现,因为IBTR和患者的死亡率密切相关。


但是,这4个研究或者meta分析结果均未表明术后放疗可以有意义的改善患者总生存(OS)。由于缺少OS获益的数据,对是否可以取消DCIS的辅助放疗有很多探索。


去放疗可能性


ECOG 5194研究随访了700例切缘距肿瘤≥3mm,肿瘤大小≤2.5cm的中低级别患者,以及其中了大小≤1cm的高级别患者。


结果表明,1/2级患者的12年IBTR发生率为14%,而3级为25%。两组复发率均随时间变化平稳改变,没有不可接受的峰值时段。


Dana-Farber中心继续对1/2级,肿瘤病灶<2.5cm和切缘距肿瘤距离较大(≥1cm)的患者进一步研究,结果表明即便是在这个低危组别中,8年的局部复发率也大于13%。


RTOG 9804研究也探讨了在DCIS中去放疗的可能性,但是,与ECOG研究不同的是,RTOG 9804研究是新辅助治疗,入组低危患者接受RT或不接受RT序贯保乳手术治疗。


对低危患者的定义也略有不同,该研究入组的为1/2级,DCIS范围≤2.5cm,切缘距肿瘤≥3mm的患者。该研究由于结果较差提前被终止。


其结果表明,即便是在地位人群中,加入放疗也可以显著的降低IBTR率(7年随访两组分别为1% vs 7%, p<0.001)。


并且,毒副反应也可以耐受,两组3度以上毒性发生率几乎相同(为4%左右)。放疗的远期毒性<1%。


ECOG和RTOG 9804研究表明,即使低危的DCIS患者不接受放疗,他们术后复发风险每年都会多1%。


但是,这几个研究的缺点是,没有对患者后续的内分泌治疗做出规定。Dana-Farber研究的内分泌治疗使用率为0%,ECOG研究为30%,RTOG 9804研究为62%。


话说回来,即便是最新的内分泌治疗相关的临床试验也表明内分泌治疗的依从性较差。在专门探究内分泌治疗的NSABP B-35研究中,依从性仅为70%。


但是,这也仍未解决OS的问题。有人说,辅助放疗未能使DCIS术后患者的OS获益,所以DCIS术后患者不需要辅助放疗,应该对术后患者密切随访,如果出了问题,可以将放疗应用在复发后的解救治疗中。


但是,辅助放疗在临床研究中未能使DCIS患者的OS获益并不能代表获益就不存在。这可能与DCIS患者特异性死亡率较低有关(10年时大概也仅有3%),超大样本的DCIS研究的长期随访才可能观测到辅助放疗带来OS获益的统计学意义。


这也是真实世界研究越来月重要的原因,因为有些时候必须需要扩充样本量、延长随访时间才能评估临床工作中一些干预方法的优劣。


Sagara等的研究提供了30000例的DCIS数据,最终结果表明,DCIS的死亡率仅为2%,但是接受放疗的患者的死亡率较低(1.8% vs 2.1%)。


尽管该数据提示接受术后放疗OS是有获益的,但是40%的DCIS术后患者没有接受放疗。


值得一提的是,RT可以改善具有如下高危风险患者的生存:高级别肿瘤、年龄小于60岁以及较大的肿瘤直径。而这些发现在RCT试验中并未呈现。


再加上,应用2006年Smith等涵盖了肿瘤级别、年龄、肿瘤大小、类型等等因素发明的预后评分进行亚组分析发现,Sagara等人研究中预后评分为4或5分的患者接受放疗可以降低70%的死亡率,在5分患者中绝对差值达到了4%(p=0.03)。该亚组分析结果经常被拿来当做DCIS术后辅助放疗的证据使用。


预后因素的指导


鉴于乳腺癌分型、预后评估方面有很多进展,也开展了探究这些预测因子是否有可能帮助找到能从放疗中获益患者亚组的临床研究。


之前提到的Smith评分是做评估的第一种有效方法。另一个评分方法Van Nuys预后指数,但是没有被证实在这个领域中起到有效作用。


还有一种应用基因组学对DCIS进行危险分层的方法,其将肿瘤分为低、中、高危3组,二次分析之前提过的ECOG研究数据表明,三组的浸润性复发风险分别为4%、12%和19%。


最近,Oncotype DX基因评分再次被证实可以预测局部复发,但是对于低危组患者的检测性价比来说尚需讨论。


治疗周期


对于DCIS的辅助放疗最普遍的顾虑是治疗周期的问题。RCT研究表明,超分割全乳放疗(持续3周)和标准放疗(持续5周)方案的临床疗效及毒性类似。


加速局部乳腺放疗(APBI)可以在1周之内完成,并且局部控制率没有下降,是一些乳腺癌患者的合适方案。APBI对一些特定患者是非常有吸引力的,因为其缩短了治疗时间,并且美观程度更好。


NCCN和ACR也推荐DCIS所有患者进行辅助放疗,因为到目前为止,对于可以“去放疗”患者亚组的筛选尚无明确结果。但是,对于年龄较大,或者有手术并发症的患者可以考虑单纯放疗。


而对于3级,阳性切缘的DCIS患者来说,一定要接受术后辅助放疗,这点是毋庸置疑的。


小结


总的来说,尽管DCIS患者的数据在持续不断的涌现出来,到目前为止,保乳术序贯辅助放疗仍然是DCIS的标准治疗方案。


放疗不仅仅可以减少局部复发风险,也与死亡率密切相关。


目前的预后预测手段,包括预后评分和基因检测,均尚未找到可以预测出没有浸润性复发风险那一类人群的有效办法。


DCIS患者需要和医生进行真诚的讨论,来选择复发风险和毒性、并发症之间,哪种患者更可以接受,做出最终决定。


参考文献

1. Virnig BA, Tuttle TM, Shamliyan T, Kane RL. Ductal carcinoma in situ of the breast: a systematic review of incidence, treatment, and outcomes. J Natl Cancer Inst. 2010;102:170-8.

2. Ward EM, DeSantis CE, Lin CC, et al. Cancer statistics: breast cancer in situ. CA Cancer J Clin. 2015;65:481-95.

3. Collins LC, Tamimi RM, Baer HJ, et al. Outcome of patients with ductal carcinoma in situ untreated after diagnostic biopsy: results from the Nurses Health Study. Cancer. 2005;103:1778-84.

4. Sanders ME, Schuyler PA, Dupont WD, Page DL. The natural history of low-grade ductal carcinoma in situ of the breast in women treated by biopsy only revealed over 30 years of long-term follow-up. Cancer. 2005;103:2481-4.

5. Narod SA, Iqbal J, Giannakeas V, et al. Breast cancer mortality after a diagnosis of ductal carcinoma in situ. JAMA Oncol. 2015;1:888-96.

6. Eusebi V, Feudale E, Foschini MP, et al. Long-term follow-up of in situ carcinoma of the breast. Semin Diagn Pathol. 1994;11:223-35.

7. Wapnir IL, Dignam JJ, Fisher B, et al. Long-term outcomes of invasive ipsilateral breast tumor recurrences after lumpectomy in NSABP B-17 and B-24 randomized clinical trials for DCIS. J Natl Cancer Inst. 2011;103:478-88.

8. Fisher B, Costantino J, Redmond C, et al. Lumpectomy compared with lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer. N Engl J Med. 1993;328:1581-6.

9. Holmberg L, Garmo H, Granstrand B, et al. Absolute risk reductions for local recurrence after postoperative radiotherapy after sector resection for ductal carcinoma in situ of the breast. J Clin Oncol. 2008;26:1247-52.

10. Julien JP, Bijker N, Fentiman IS, et al. Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: first results of the EORTC randomised phase III trial 10853. EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. Lancet. 2000;355:528-33.

11. Houghton J, George WD, Cuzick J, et al. Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia, and New Zealand: randomised controlled trial. Lancet. 2003;362:95-102.

12. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet. 1999;353:1993-2000.

13. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, Correa C, McGale P, et al. Overview of the randomized trials of radiotherapy in ductal carcinoma in situ of the breast. J Natl Cancer Inst Monogr. 2010;2010:162-77.

14. Solin LJ, Gray R, Hughes LL, et al. Surgical excision without radiation for ductal carcinoma in situ of the breast: 12-year results from the ECOG-ACRIN E5194 study. J Clin Oncol. 2015;33:3938-44.

15. Wong JS, Chen YH, Gadd MA, et al. Eight-year update of a prospective study of wide excision alone for small low- or intermediate-grade ductal carcinoma in situ (DCIS). Breast Cancer Res Treat. 2014;143:343-50.

16. McCormick B, Winter K, Hudis C, et al. RTOG 9804: a prospective randomized trial for good-risk ductal carcinoma in situ comparing radiotherapy with observation. J Clin Oncol. 2015;33:709-15.

17. Margolese RG, Cecchini RS, Julian TB, et al. Anastrozole versus tamoxifen in postmenopausal women with ductal carcinoma in situ undergoing lumpectomy plus radiotherapy (NSABP B-35): a randomised, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2016;387:849-56.

18. Sagara Y, Freedman RA, Vaz-Luis I, et al. Patient prognostic score and associations with survival improvement offered by radiotherapy after breast-conserving surgery for ductal carcinoma in situ: a population-based longitudinal cohort study. J Clin Oncol. 2016;34:1190-6.

19. Smith GL, Smith BD, Haffty BG. Rationalization and regionalization of treatment for ductal carcinoma in situ of the breast. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;65:1397-1403.

20. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, Darby S, McGale P, et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet. 2011;378:1707-16.

21. Silverstein MJ, Poller DN, Waisman JR, et al. Prognostic classification of breast ductal carcinoma-in-situ. Lancet. 1995;345:1154-7.

22. Solin LJ, Gray R, Baehner FL, et al. A multigene expression assay to predict local recurrence risk for ductal carcinoma in situ of the breast. J Natl Cancer Inst. 2013;105:701-10.

23. Rakovitch E, Nofech-Mozes S, Hanna W, et al. A population-based validation study of the DCIS Score predicting recurrence risk in individuals treated by breast-conserving surgery alone. Breast Cancer Res Treat. 2015;152:389-98.

24. Raldow AC, Sher D, Chen AB, et al. Cost effectiveness of the Oncotype DX DCIS Score for guiding treatment of patients with ductal carcinoma in situ. J Clin Oncol. 2016;34:3963-8.

25. Haviland JS, Owen JR, Dewar JA, et al. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2013;14:1086-94.

26. Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN, et al. Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med. 2010;362:513-20.

27. Ciervide R, Dhage S, Guth A, et al. Five year outcome of 145 patients with ductal carcinoma in situ (DCIS) after accelerated breast radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;83:e159-e164.

28. Lalani N, Paszat L, Sutradhar R, et al. Long-term outcomes of hypofractionation versus conventional radiation therapy after breast-conserving surgery for ductal carcinoma in situ of the breast. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;90:1017-24.

29. Shah C, Vicini F, Wazer DE, et al. The American Brachytherapy Society consensus statement for accelerated partial breast irradiation. Brachytherapy. 2013;12:267-77.

30. Kaufman SA, Harris EE, Bailey L, et al. ACR Appropriateness Criteria® ductal carcinoma in situ. Oncology (Williston Park). 2015;29:446-58, 460-1.

31. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast cancer. Version 2.2017. Updated April 6, 2017.https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf. Accessed July 9, 2017.


 

阅读次数:  

发表评论

今日推荐

SSI ļʱ
SSI ļʱ