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相爱相杀的肠道菌群和肿瘤——小两口的那些事儿

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人体的肠道内存在着大量的微生物即肠道菌群。正常的肠道菌群可以保护肠道上皮,减少炎性反应和肿瘤发生。肿瘤作为一种复杂疾病,除了与免疫和代谢等机体生命活动息息相关,往往还伴随着肠道菌群的失调。近年来研究发现,肠道菌群与恶性肿瘤的发生、发展、治疗效果等密切相关,不仅影响肠道恶性肿瘤的进展,而且与其他类型的肿瘤如肝癌等也有密切关系,已成为肿瘤研究领域的热点。


肠道菌群与结直肠癌:剪不断、理还乱


结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,研究表明肠道菌群失衡在结直肠癌的发生中发挥重要作用,肠道菌群可能通过肠道黏膜屏障受损、慢性炎症反应、细菌酶和毒性代谢产物作用等多种机制促进肿瘤的发生。


发表在Nature上的一篇研究发现肠道菌群与小肠上皮细胞(IECs)中的炎症相关信号通路可促进结直肠癌(CRC)的发生。该通路中的钙调神经磷酸酶(calcineurin,CaN)及其下游转录因子NFAT一旦在肿瘤相关微生物和Toll样受体的相互作用下被特异性激活,会以NFAT依赖性方式维持肿瘤干细胞的存活和增殖,进而促进小鼠体内结直肠癌的发育过程。


首先,肠炎症反应是肠道肿瘤发生的一个预警信号。该研究发现在结直肠癌细胞中CaN蛋白表达增加,该蛋白是转录因子NFATc3激活所必须的一种磷酸酶。为了探索CaN在肠道肿瘤发生过程所起的作用及其分子作用机制,设计以下实验并得出结论:CaN-NFATc3信号通路的激活可以促进CRC的发生。


其次,文章中探索了CaN-NFATc3信号通路的主要触发因素。已有研究报道,Toll样受体(TLR)与微生物的相互作用识别可以促进肠道肿瘤的发生,而本文却发现在这种相互作用下,Ca2+通过TLR依赖型的钙离子释放活化通道进入胞内,激活树突状细胞里CaN-NFAT信号通路,上调下游干细胞相关基因的表达,促使肿瘤细胞增殖。


幽门螺旋杆菌与胃癌:始作俑者


幽门螺杆菌(Hp)是革兰氏阴性、微需氧的细菌,生存于胃部及十二指肠的各区域内。它会引起胃黏膜轻微的慢性发炎,甚或导致胃及十二指肠溃疡与胃癌。


近日来自德国马克斯普朗克感染生物学研究所的Thomas F. Meyer博士和美国斯坦福大学医学院的研究人员合作首次发现了幽门螺杆菌导致胃癌的可能机制。他们发现,幽门螺杆菌感染可能通过诱导胃粘膜下方干细胞的过度增殖,致使干细胞在增殖过程中积累大量的DNA损伤,从而诱导癌症的发生。


在此之前,虽然人们发现幽门螺杆菌感染与胃癌的发生密切相关,但是人们并不清楚幽门螺杆菌是如何诱导胃癌发生的。已有研究表明,在正常干细胞增殖过程中,DNA复制过程中产生的随机突变是一种强烈的致癌因素,超过遗传以及环境因素等。因此,幽门螺杆菌很有可能是通过促进胃粘膜干细胞的过度增殖,引起大量DNA损伤,最终诱导胃癌的发生。


Meyer博士采用单分子原位杂交技术对小鼠胃粘膜干细胞进行系统分析。结果发现,小鼠的胃粘膜下,位于胃腺基底的干细胞池中存在两种不同类型的干细胞。一种干细胞分化程度低,增殖能力强,另一种分化程度较高,增殖能力较弱。


同时,Meyer博士还发现,当幽门螺杆菌侵入时,胃粘膜下方的间质成纤维细胞会分泌一种名为R-脊髓蛋白(Rspo)的物质,作用于胃粘膜下方干细胞池,激活干细胞的WNT通路调节干细胞的增殖以应对幽门螺杆菌感染。

 

Sigal博士总结说,由于幽门螺杆菌引起感染机体无法自我治愈,因此若不治疗,幽门螺杆菌可能长期持续刺激间质成纤维细胞分泌Rspo来刺激干细胞分裂,这也许足以解释为什么幽门螺杆菌感染会显著增加胃癌风险。

 

益生菌与肝癌:拔刀相助


益生菌往往在胃肠炎症和直肠癌方面扮演了有益的角色,而最近发表在《PNAS》上的一项新研究,探讨了益生菌对肠道外肿瘤的免疫调节作用,尤其是针对肝细胞性肝癌(HCC)。


研究人员采用小鼠HCC模型和宏基因组测序研究益生菌喂养小鼠控制HCC疗效及抑制肿瘤进展的作用机制。其结果发现在肿瘤接种前一周用一种新型益生菌制剂(命名为Prohep)喂食的小鼠,相比于对照组,其肿瘤重量和体积减少了40%。


在这项研究中,研究人员报道称,益生菌可通过抑制血管生成(身体通过这一过程产生新的血管,这对于肿瘤生长至关重要),而减缓肝脏肿瘤的生长。他们发现,缺氧的GLUT-1+的水平显著升高,从而表明肿瘤的减少是由于缺氧血流降低引起的。此外,与未经处理的小鼠相比,处理过的小鼠的肿瘤中,血管面积减少了百分之52,血管芽减少了百分之54。


其次,HCC是一种高度血管化的肿瘤,通常与T辅助细胞17(Th17)和促炎性血管生成因子IL-17(由Th17分泌)有关。进而通过相关实验,可发现Prohep可下调Th17和IL-17,阻止炎症和血管生成,限制肿瘤生长。


肠道菌群与化疗:雪上加霜


一篇刊登在Nature上的综述文章中,研究人员阐明了肠道菌群在患者对化疗产生反应过程中所扮演的关键角色:研究者发现,肠道菌群能够以两种方式来确定化疗的效力,即通过激活化疗药物,或者是通过与机体免疫系统的相互作用。研究人员在缺失肠道菌群的小鼠中已经对上述机制进行了详细地描述了,诸如无菌小鼠,其在完全无菌的环境中进行繁殖,这些小鼠并没有暴露于外部的细菌中,而且其机体中的任何部分也不含有细菌。


有研究表明,相比正常小鼠而言,对无菌小鼠的化疗作用往往并不明显,而且无菌小鼠机体的肿瘤往往会发展迅速;这或许是因为化疗药物能够开启一种特殊的免疫反应,而这些免疫反应能够通过一种炎症过程来杀灭肿瘤细胞;这项研究中,研究者发现,相比正常小鼠而言,无菌小鼠在接受化疗后,其机体肿瘤中炎性标志物的水平较低。这就表明,肠道菌群和免疫系统之间的交流对于癌症疗法的成功性非常关键。


很多化疗药物都会以一种无活性的形式应用于患者机体中,随后这些药物就会被患者机体肝脏中的特殊酶类或者肠道菌群直接激活,不同水平的肝脏酶类往往会帮助决定有效的化疗方法如何对肿瘤细胞进行杀灭作用。相比正常小鼠而言,无菌小鼠的肝脏中含有大量负责对化疗药物进行解毒的肝脏酶类,因此其往往能够很快清除掉化疗药物的药效,这也就使得化疗药物无法有充足的时间来杀灭小鼠机体中的肿瘤细胞,并且也无法对药物的疗效进行调节了。


相比正常小鼠而言,肠道中有害细菌水平较高的小鼠往往会对某些化疗药物表现出过度活跃的状态,尽管研究者认为这会增加化疗药物杀灭肿瘤细胞的能力,但同时却会诱发一些不必要的副作用产生,因为很多化疗药物无法有效区分机体正常的细胞和癌细胞。


肠道菌群多样性与乳腺癌:英雄救美


近日,来自美国国家癌症研究所的研究人员通过研究表示,绝经后女性如果机体中携带有多样化的肠道菌群,那么其机体的雌激素代谢产物或许对其健康更加有益。


雌激素是女性机体最原始的性激素,从20世纪70年代开始,科学家们就研究发现构成肠道微生物组的肠道细菌会影响女性机体雌激素的功能,肠道细菌的定殖会决定雌激素产生后是存留在机体内还是会随着尿液和粪便而排出体外,此前研究显示,循环在机体中的雌激素和其代谢产物的水平和女性绝经后患乳腺癌的风险直接相关。


研究者表示,相比肠道菌群多样性较低的女性来讲,那些机体肠道菌群多样化的女性,其机体中的雌激素的代谢产物存留的水平往往较高,这就暗示了含有较高水平雌激素的女性患乳腺癌的风险会降低。研究人员表示,机体肠道菌群的多样性和雌激素片段的比率直接相关,而后者则是乳腺癌的一个指示器。


肠道菌群就像一个巨大的宝藏,它与肿瘤发生、发展的关系以及在肿瘤治疗中的应用前景正等待着人们进一步的挖掘。


参考文献


1.肠道菌群与恶性肿瘤的研究进展,实用肿瘤杂志,2016,31(1),9-13.

2.Epithelial calcineurin controls microbiota-dependent intestinal tumor development[J],Nat Med,2016.

3.Stromal R-spondin orchestrates gastric epithelial stem cells and gland homeostasis[J],Nature,2017,548(7668):451-455

4.Probiotics modulated gut microbiota suppresses hepatocellularcarcinoma growth in mice[J],Proc Natl Acad Sci U S A , 2016 , 113 (9) :E1306

5.The microbiome and innate immunity[J],Nature, 2016,535 (7610) :65

6.Associations of the Fecal Microbiome With Urinary Estrogens and Estrogen Metabolites in Postmenopausal Women[J],Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2014,99(12):4632



 

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